Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
А что делают эти белки, когда не занимаются отторжением пересаженных тканей или чужеродных клеток? Ведь это, совершенно очевидно, искусственное явление, по крайней мере у человека (возможно, это не так у губок или других организмов). Как показали Ален Таунсенд и другие ученые, главная задача этих белков заключается в обеспечении иммунного ответа при анализе внутреннего содержимого клеток и обнаружении вирусной инфекции.
Короче говоря, молекулы Н2 (или HLA) выполняют две связанные функции. Они представляют пептиды Т-клеткам, чтобы те обнаружили инфекцию и других захватчиков и вызвали иммунный ответ. А кроме того, они служат определяющим фактором для распознавания различий между клетками разных индивидуумов и тем самым определяют границы организма. Таким образом, за отторжение чужеродных тканей (вероятно, важное для примитивных организмов) и распознавание захватчиков (важное для сложных многоклеточных организмов) отвечает одна и та же система. И обе функции опираются на способность Т-клеток распознавать пептидный комплекс ГКГС (измененное “свое”).
Теперь давайте рассмотрим другую часть загадки – вопрос о “слегка измененной” собственной материи. Как я упоминал выше, Т-клетки используют молекулы ГКГС для узнавания “своего” и отторжения “чужого”. Но как они узнают, происходит ли пептид, представленный на собственной молекуле ГКГС, из нормальной клетки (иными словами, является частью нормального клеточного набора пептидов) или принадлежит чужеземному захватчику, такому как встроившийся вирус, который проник в клетку и “стал своим”? Я много говорю о войне: Kampf — нападение на патогенов с помощью токсичных веществ, отторжение пересаженных тканей. А что можно рассказать о мире? Почему наши иммунные клетки, нагруженные токсичными веществами и нацеленные на отмщение, не оборачиваются против нас же самих?
Явление самотолерантности ставило иммунологов в тупик. В начале 1940-х годов в Мэдисоне, штате Висконсин, генетик и сын фермера-молочника Рэй Оуэн поставил эксперимент, в концептуальном плане противоположный эксперименту Питера Медавара. Медавар пытался понять явление отторжения, или непереносимости чужого материала. Почему иммунная система сестры отвергала кожу брата? Оуэн поставил вопрос иначе: почему Т-клетки не воюют с хозяйским телом?10 Как они приобретают к нему толерантность?
Из жизни на ферме Оуэн знал, что коровы иногда приносят телят-близнецов, зачатых от двух разных быков: гернзейская корова может носить двойню, зачатую от гернзейского и герефорд-ского быков, если оба оплодотворили корову в один и тот же фертильный период. Такая двойня имеет одну плаценту, но у них разные красные кровяные клетки с разными антигенами. Обычно гернзейские коровы отторгают кровь герефордских коров. Однако Оуэн обнаружил, что в тех редких случаях, когда у близнецов кровеносные системы в плаценте объединяются, между ними не происходит отторжения. Как будто плацента обучала иммунную систему одного животного “толерантности” по отношению к клеткам другого.
На идею Оуэна почти не обратили внимания. Однако в 1960-е годы, когда иммунологи начали всерьез размышлять на тему толерантности, о его результатах вспомнили. При развитии эмбриона происходит какой-то контакт с антигеном, который заставляет иммунную систему воспринимать его в качестве “своего” и не атаковать клетки, выставляющие его на своей поверхности. В книге “Свое и чужое”, опубликованной в 1969 году, Макфарлейн Бёрнет (на тот момент уже удостоенный Нобелевской премии за создание клональной теории антител) выдвинул новую теорию для объяснения наблюдений Оуэна. Отдавая должное экспериментам Оуэна, Бёрнет писал: “Чтобы антигенная детерминанта воспринималась в качестве чужеродной, требуется, чтобы ее не было в теле в процессе эмбрионального развития” (курсив С. М.)11.
Толерантность возникает по той причине, что Т-клетки, которые атакуют клетки тела хозяина (т. е. фрагменты белков, полученные из собственных клеток и представленные на собственных молекулах ГКГС), уничтожаются или выводятся из иммунной системы в младенчестве или в период внутриутробного развития. Иммунологи называют такие самореактивные клетки “запрещенными клонами”, поскольку они осмеливаются нападать на какие-то элементы собственных пептидов и, следовательно, уничтожаются до того, как созреют и начнут атаковать организм хозяина. Бёрнет сравнивал их с “дырами” в иммунной системе. Одна из философских загадок иммунитета заключается в том, что “свое” выражается в иммунной системе в виде отрицания – как “дыра” в распознавании чужеродного материала. “Свое” в какой-то степени определяется как нечто, на что запрещено нападать. В биологии “свое” ограничено не тем, что определено, а тем, что невидимо: “свое” – это то, чего не видит иммунная система. Tat Twam Asi. “То [что] ты еси”.
Но где формируются эти запретные “дыры”? Как в репертуаре распознавания иммунных клеток, таких как Т-клетки, создаются бреши, не позволяющие нападать на собственные белки, скажем, не воспринимать в качестве чужеродного материала антигены на поверхности эритроцитов или клеток почек?
Ответ был получен экспериментальным путем. Как показал Жак Миллер, Т-клетки зарождаются в костном мозге и незрелыми мигрируют в тимус для созревания. Чета иммунологов из Колорадо Филиппа Маррак и Джон Капплер смогли добиться экспрессии чужеродного белка в мышиных клетках, в том числе в клетках тимуса12. В норме такой белок должен распознаваться и уничтожаться Т-клетками. Но, как и предсказывал Бёрнет, выяснилось, что незрелые Т-клетки, распознававшие части этого белка (клетки, нападавшие на “свое”), удалялись в тимусе в процессе так называемого отрицательного отбора. Эти удаленные Т-клетки никогда не созревали. Они оставляли “дыры”, о которых говорил Бёрнет.
Однако отбора Т-клеток в тимусе (этот механизм называют центральной толерантностью, поскольку он влияет на созревание всех Т-клеток) недостаточно, чтобы гарантировать, что иммунная система не будет атаковать клетки хозяина. Кроме центральной существует еще и периферическая толерантность13. Она запускается тогда, когда Т-клетки покидают тимус.
В одном из этих механизмов задействованы необычные и загадочные клетки, называемые регуляторными Т-клетками. По виду они очень похожи на Т-клетки, но отличие в том, что они не инициируют иммунный ответ, а подавляют его. Регуляторные Т-клетки скапливаются в участках воспаления и секретируют растворимые факторы (противовоспалительные сигнальные молекулы), которые подавляют активность Т-клеток. Наиболее заметным проявлением их функции является заболевание, возникающее при их отсутствии. У людей встречается редкая мутация, нарушающая развитие этих клеток, что приводит к катастрофическому прогрессирующему иммунному нарушению, при котором Т-клетки атакуют кожу, поджелудочную железу, щитовидную железу и кишечник. Дети с Х-сцепленной иммунной дисрегуляцией, полиэндокринопатией и энтеропатией (1РЕХ-синдромом) страдают от тяжелой диареи, диабета и псориаза и имеют хрупкую, шелушащуюся кожу. Они подвергаются атакам собственной иммунной системы, поскольку у них нет “полицейских, наблюдающих за другими полицейскими” – Т-клеток, контролирующих другие Т-клетки.
Непонятная на
