Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Иногда возникал мощный ответ: после подсаживания этих Т-клеток у пациентов с меланомой размер опухоли уменьшался, а у некоторых наступала длительная ремиссия. Однако эти реакции тоже были непредсказуемыми. Неизвестно, научились ли Т-клетки из опухолей бороться с раком или просто были пассивными свидетелями на “месте преступления”. Они могли обессилеть или привыкнуть к опухоли – приобрести толерантность.
Какими бы разнообразными опухоли ни были, у них есть общие признаки, в числе которых – невидимость для иммунной системы. Теоретически Т-клетки могут быть мощным иммунологическим оружием против опухолей. Как показали Кларенс Литтл и Питер Горер еще в 1930-е годы, если пересадить опухоль в тело генетически не соответствующей мыши, Т-клетки мыши-реципиента отторгнут опухоль как “чужеродную”. Однако системы опухоль/реципиент в экспериментах Литтла и Горера были слишком неестественными: на поверхности опухоли были выставлены молекулы ГКГС, которые незамедлительно распознавались и уничтожались в качестве чужеродных. Позднее в случае Эмили Уайтхед Т-клетки были специфическим образом генетически модифицированы, чтобы распознавать белок на поверхности лейкозных клеток.
Однако в большинстве случаев при наличии опухоли иммунная система оказывается в значительно более сложной ситуации. Лауреат Нобелевской премии, специалист по биологии опухолей Харольд Вармус называл рак “искаженной версией нас самих”. Так оно и есть: за редкими исключениями раковые клетки производят те же белки, что и нормальные клетки, – разница лишь в том, что раковые клетки изменяют функцию этих белков и стимулируют злокачественный рост других клеток. Таким образом, рак – это “предательская” собственная материя, но очевидно, что “собственная”.
Кроме того, раковые клетки, вызывающие болезнь с определенными клиническими проявлениями, образуются в эволюционном процессе. Клетки, выжившие после цикла отбора, уже способны обманывать иммунитет, как в случае Сэма П., у которого иммунные клетки годами проходили мимо опухоли – игнорировали ее и двигались дальше.
Эта двойственная проблема (сходство раковых клеток с нормальными и их невидимость для иммунной системы) является извечным камнем преткновения онкологов. Иммунная система сможет атаковать опухоль только после того, как опухоль сделается для нее видимой. А затем иммунной системе нужно будет найти какие-то очевидные признаки раковых клеток, чтобы нападать, не разрушая при этом нормальные клетки тела[108].
Эксперименты Стивена Розенберга впервые дали слабую надежду на то, что обе эти проблемы преодолимы: в некоторых случаях опухоли могут распознаваться иммунными клетками и уничтожаться Т-клетками. Но что же делают раковые клетки, чтобы стать невидимыми? Не используют ли они те же механизмы, с помощью которых нормальные клетки тела предотвращают атаки собственной иммунной системы – иными словами, ставят винтовку на предохранитель, предотвращая аутоиммунные реакции?
Зимой 1994 года Джеймс Эллисон из Калифорнийского университета в Беркли поставил эксперимент, возродивший исследования в области иммунотерапии. В частности, он установил механизмы, останавливающие действие Т-клеток. Эллисон по образованию иммунолог и занимался изучением белка CTLA4, расположенного на поверхности Т-клеток. Открыли этот белок еще в 1980-е годы, но его функция оставалась загадкой.
Эллисон привил мышам опухоли, которые, как было хорошо известно, нечувствительны к действию иммунной системы. Опухоли прекрасно росли, не подвергаясь отторжению, как и ожидалось. В 1990-е годы Так Мак и Эрлин Шарп экспериментальным путем показали, что белок CTLA4 может быть одним из предохранителей, останавливающих действие активированных Т-клеток. Когда они удаляли ген этого белка, Т-клетки выходили из-под контроля – и у животных быстро развивались смертельные аутоиммунные заболевания. Эллисон поставил эксперимент по-другому: если не удалять ген CTLA4, а заблокировать его с помощью лекарства, быть может, тогда Т-клетки набросятся на рак?
Эллисон вводил некоторым мышам антитела, блокирующие CTLA4, по сути, отключая функцию белка18. В течение нескольких дней после введения антител у мышей рассасывались опухоли, устойчивые к действию лекарств. После Рождества Эллисон повторил эксперимент. И вновь после инъекции блокаторов CTLA4 злокачественные клетки исчезали – как он обнаружил позднее, они были съедены заживо обозлившимися активированными Т-клетками.
Заинтересовавшись активацией Т-клеток против опухоли, Эллисон и другие ученые более десяти лет пытались подробнее изучить функцию этого белка. Подтвердив ранние эксперименты, они показали, что CTLA4 необходим для предотвращения “ужаса самоотравления”: это предохранитель, останавливающий активацию Т-клеток. В обычных условиях, когда CTLA4 на активированных Т-клетках встречается со связывающим его комплексом В7[109], находящимся на поверхности клеток лимфатических узлов, где созревают Т-клетки, включается система безопасности. Созревающие Т-клетки не могут атаковать собственное тело, но также не в состоянии отторгать опухоли. Но если заблокировать этот запрещающий механизм, предохранитель снимается – и отменяется толерантность. CTLA4 – это барьер на пути перехода неактивных Т-клеток в активную форму. Этот белок называют контрольной точкой, поскольку он контролирует активацию Т-клеток[110].
Я рассказываю эту историю так, словно все эти важнейшие открытия были сделаны за несколько минут, однако на деле на это ушли годы усердного труда. Несколько лет назад я встретился с Эллисоном в Нью-Йорке, и мы поговорили о тернистом пути, по которому ему пришлось пройти, чтобы установить функцию белка CTLA4. Он весело смеялся, словно десять лет кропотливой работы над проектом были лишь отдаленным воспоминанием. “Мне никто не верил, – сказал он. – Никто не думал, что есть другой путь, сдерживающий Т-клетки от нападения на раковые клетки. Но мы продолжали искать, пока не решили задачу”.
Пока Эллисон устанавливал функцию CTLA4, японский ученый Тасуку Хондзё из Киото занимался исследованием функции другого таинственного белка, названного PD-1. Как и Эллисон, на протяжении десяти лет Хондзё получал странные и порой противоречивые результаты. Но постепенно его группа установила функцию PD-119. Ученые обнаружили, что этот белок похож на CTLA4 в том смысле, что тоже вызывает толерантность. Как и CTLA4, он также экспрессируется на поверхности Т-клеток. Белок, с которым он связывается (и который его “отключает”), назвали PD-L1. Он в небольшом количестве присутствует на поверхности некоторых нормальных клеток по всему телу. Если CTLA4 на поверхности Т-клеток можно сравнить с предохранителем у огнестрельного оружия, то PD-L1 на поверхности нормальных клеток – это как бы оранжевый жилет на невинном наблюдателе, который означает “Не стреляйте! Я не опасен!”[111].
Таким образом, за несколько десятилетий ученым удалось открыть две новые системы периферической толерантности и продемонстрировать возможность их отключения. В результате связывания CTLA4 с белком Т-клетки становятся беспомощными. Присутствие PD-L1 на нормальных клетках делает их невидимыми. Сочетание беспомощности и невидимости создает два механизма, которые не позволяют клеткам нападать на хозяйское тело.
Теперь мы знаем, что рак способен использовать оба этих механизма, чтобы прятаться от иммунной системы. Некоторые
