Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Как гласит гаитянская пословица, “за горами другие горы”. Вышедшие из-под контроля Т-клетки могут быть настолько агрессивными по отношению к организму, что на этот случай предусмотрено несколько механизмов страховки. Что происходит, когда главные контролирующие силы теряют способность удерживать иммунную систему от нападений на хозяйское тело? В самом начале XX столетия знаменитый биохимик Пауль Эрлих назвал эту ситуацию ужасом самоотравления (horror autotoxicus)14. Название вполне соответствует этому состоянию. Тяжесть аутоиммунных заболеваний варьирует от умеренной до чудовищной. При аутоиммунном заболевании под названием “очаговая алопеция” Т-клетки, по-видимому, нападают на клетки волосяных фолликулов. У одного пациента это может выражаться в появлении лишь единичных залысин, тогда как у другого Т-клетки атакуют каждый фолликул, что приводит к полному облысению.
В 2004 году, когда я еще учился, я помогал проводить занятия по клинической иммунологии. Моя работа заключалась в том, чтобы находить в больницах пациентов с аутоиммунными заболеваниями и с их согласия рассказывать студентам старших курсов о физических проявлениях и причинах их заболеваний и о методах лечения. У меня есть лишь одно возражение против яркого определения Эрлиха: ужас самоотравления (аутоиммунные реакции) имеет столько разных форм и проявлений, что это не ужас, а скорее ужасы.
Я познакомился с женщиной за тридцать со склеродермой. При этой болезни иммунная система атакует кожу и соединительные ткани. У нее, как это часто бывает, все началось с болезни Рейно, при которой пальцы рук и ног синеют при охлаждении. “А потом, – рассказывала она студентам, – пальцы начали синеть при эмоциональном стрессе или усталости даже без охлаждения”. Мне вспомнился образ из шекспировской пьесы “Бесплодные усилия любви”: “и дует Дик-пастух в кулак”, а вокруг кружит ледяной ветер15. Только эта женщина страдала от внутреннего холода, вызванного спазматическим сжатием кровеносных сосудов рук и ног. Как будто аутоиммунные реакции создавали холод внутри ее тела.
С женщиной стали происходить странные вещи: участки кожи натягивались на теле, как будто иммунная система обернулась против ее собственной соединительной ткани. Эти участки становились блестящими и натягивались на костях, словно под действием некой невидимой силы. Губы сжались и покрылись рубцами. Женщину лечили иммуносупрессорами и кортикостероидами для ослабления воспаления, которое сводило ее с ума. “Моя собственная кожа словно стягивала меня, как пищевая пленка”.
Еще был мужчина с системной красной волчанкой, которую часто называют просто волчанкой. Возможно, ее так назвали по той причине, что древнеримским врачам сопутствующие этому “ужасу самоотравления” кожные повреждения напоминали следы волчьих укусов, но скорее дело в том, что выступающая на лице сыпь пересекает переносицу и обводит снизу глаза, напоминая волчий окрас. Кроме того, солнечный свет усиливает сыпь, так что больные волчанкой часто живут в темноте и выходят из дома только при луне, что подкрепляет зловещее название. Шторы в больничной палате были опущены и пропускали лишь слабые косые лучи. Мы столпились вокруг мужчины, будто в могильном склепе.
Сыпь у него была умеренной (чтобы ее скрыть, он носил темные очки), но пострадали еще и почки. Он испытывал периодические мучительные боли во всех суставах от локтей до коленей. Волчанка – болезнь переменчивая и подвижная. Она может поразить лишь одну систему органов, например кожу или почки, а потом вдруг перекинуться одновременно на несколько систем. Мужчина вызвался участвовать в клинических испытаниях нового иммуносупрессора, и, казалось, болезнь в какой-то степени поддавалась. Остается загадкой, на что конкретно нападает иммунная система при волчанке, но часто в процесс вовлекаются антигены клеточного ядра, антигены клеточной поверхности и антигены белков, связывающихся с ДНК. А иногда список пораженных органов растет: болезнь переходит с суставов на почки и кожу. Как огонь, подпитывающий сам себя: как только границы “своего” нарушены, нападению могут подвергнуться любые ткани организма.
В “ужасе самоотравления” заключен важный научный урок, но иммунологам понадобилось несколько десятилетий, чтобы его извлечь. При изучении аутоиммунных процессов – нападения иммунной системы на собственные клетки – возник очевидный вопрос: нельзя ли направить токсичность иммунной системы против раковых клеток? Злокачественные клетки находятся на зыбкой границе “своего” и “чужого”: они образуются из нормальных клеток и имеют многие характеристики обычных клеток, но при этом являются злобными захватчиками – одновременно носороги и единороги. В 1890-е годы хирург из Нью-Йорка Уильям Коли пытался лечить онкологических больных с помощью препарата из бактериальных клеток, впоследствии названного “токсинами Коли”16. Он надеялся вызвать сильный иммунный ответ, который мог бы обернуться против опухоли. Однако результаты были непредсказуемыми. В 1950-е годы появились первые химические препараты для уничтожения опухолевых клеток, и идея иммунной атаки на рак “вышла из моды”.
Однако после курсов стандартной химиотерапии рак часто возвращается, и поэтому идея иммунотерапии воскресла вновь. Вспомните о механизмах, не позволяющих Т-клеткам съедать тело хозяина заживо. В процессе созревания Т-клеток происходит уничтожение некоторых “запрещенных” клонов, которые в противном случае нападали бы на нормальные ткани. Кроме того, существуют регуляторные Т-клетки, подавляющие иммунный ответ.
В 1970-е годы ученые обнаружили и другие механизмы, с помощью которых Т-клетки обучаются толерантности к хозяйскому телу и понимают, что его не нужно атаковать. Чтобы уничтожить мишень (например, инфицированную вирусом или раковую клетку), простого взаимодействия рецептора Т-клеток с комплексом ГКГС-пептид недостаточно. Для стимуляции иммунной атаки требуется активация других белков на поверхности Т-клеток. В этом процессе задействован не один “выключатель”, а несколько. Это подстраховка страховки (“горы за горами”), нечто вроде предохранителя у огнестрельного оружия; она возникла в процессе эволюции, чтобы устранить возможность “дружественного огня” Т-клеток по нормальным клеткам. Эти предохранители служат контрольными элементами, гарантирующими невозможность беспорядочного убийства собственных клеток тела.
Но прежде чем изучить и отключить эти предохранители, нужно было разобраться со специфичностью иммунного ответа: можно ли направить Т-клеточный ответ напрямую против раковых клеток человека? В Национальном институте рака в Бетесде, в штате Мэриленд, хирург-онколог Стивен Розенберг выделил из злокачественных опухолей, в частности из меланомы, здоровые Т-клетки организма, рассудив, что иммунные клетки, проникающие в опухоль, должны уметь
