Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Физиологи уже очень давно знали, что отторжение чужеродного материала и строгое соблюдение собственных границ – характерная особенность человеческих тканей. Индийские врачи, особенно Сушрута, живший ориентировочно между 800-ми и 600-ми годами до нашей эры, осуществляли пересадку кожи со лба на нос (в Древней Индии эта процедура не была редкостью: преступникам и инакомыслящим часто отрубали носы, что давало возможность врачам поработать над их восстановлением)6. Но когда древние хирурги пытались произвести аллотрансплантацию (пересадку кожи с одного тела на другое), иммунная система реципиента бунтовала и отторгала пересаженную кожу, так что та синела, загнивала и в итоге разлагалась и отмирала.
Во время Второй мировой войны интерес к научным принципам пересадки возобновился. В частности, нередко требовалась пересадка кожи, поскольку и военные, и гражданские лица получали ожоги и ранения при бомбежках и пожарах. Для активизации исследований, посвященных заживлению ран, правительство Великобритании учредило комитет по военным ранениям при совете по медицинским исследованиям.
В 1942 году в Королевский госпиталь в Глазго поступила двадцатидвухлетняя женщина с “обширными ожогами грудной клетки, правого бока и правой руки”7. Хирург Томас Гибсон вместе с зоологом из Оксфорда Питером Медаваром пересадил на поврежденные участки маленькие кусочки кожи ее брата. К сожалению, пересаженные ткани быстро отторглись, оставив на ранах женщины мертвые лоскуты кожи. Попытку повторили, но отторжение произошло еще быстрее. Произведя биопсию образцов пересаженной кожи и проанализировав проникшие в них клетки, Медавар и Гибсон начали понимать, что за отторжение кожи отвечает иммунная система – точнее, иммунные клетки, которые позднее были идентифицированы как Т-клетки. Медавар заявил, что “чужое” распознается иммунной системой организма при участии Т-клеток8.
Медавар знал о работах британского иммунолога Питера Горера и американского генетика Кларенса Кука Литтла, которые независимо друг от друга пересаживали ткани мышам. Если донор и реципиент происходили из одной линии, пересаженные ткани (обычно опухолевые) “признавались” и росли, но опухолевая ткань мыши из другой линии отторгалась иммунной системой. (У Литтла был маниакальный и всепоглощающий интерес к “генетической чистоте”. Он выводил инбредные линии мышей для экспериментов по трансплантации – а это ключ к пониманию Т-клеточной толерантности. Еще он разводил экспериментальных собак и имел собственный выводок такс. Вероятно, те же инстинкты сделали его ярым приверженцем евгеники, что подмочило его репутацию как ученого[106].)
Но какие факторы отвечают за совместимость (или толерантность) – за распознавание “своего” и “чужого”? В поисках спокойного места вдали от еженедельных университетских дискуссий по поводу совместимости и пересадки опухолей Кларенс Литтл в 1929 году основал “Лабораторию Джексона” на участке земли площадью сорок акров на берегу Атлантического океана в Бар-Харборе, штате Мэн. Здесь он мог спокойно разводить тысячи мышей. Из окна открывался потрясающий вид: долгими летними вечерами кампус был залит волшебным светом Северной Атлантики. А вот исследования в области пересадки тканей оставались неупорядоченными – неразрешимая биологическая загадка с сотнями запутанных и переплетенных наблюдений. Литтлу это казалось бессмыслицей.
Массово пересаживая опухоли между мышами разных линий, Литтл понял, что в отторжении пересаженной ткани иммунной системой задействован не один ген, а несколько. В начале 1930-х годов Лаборатория Джексона стала центром притяжения для исследователей, занятых поисками загадочных генов совместимости, ответственных за распознавание “своего” и “чужого”. Для участия в трансплантационных исследованиях Литтл пригласил в лабораторию молодого ученого Джорджа Снелла, выпускника Дартмутского колледжа и Гарвардского университета. Он скрещивал мышей, поколение за поколением, выводя животных, которые либо принимали, либо отторгали пересаженную ткань. Снелл был немногословным затворником, холодным, как океанская вода, и чрезвычайно упорным: однажды, когда при пожаре в лаборатории погибла вся колония мышей, которых скрещивали на протяжении как минимум четырнадцати поколений, он лишь отряхнул свой лабораторный халат и принялся скрещивать мышей заново.
Селективное скрещивание с параллельной проверкой толерантности к “своему” и “чужому” принесло плоды. Снелл создал множество “иммунных близнецов” – мышей с полностью совместимыми тканями. Если пересадить кожу или другую ткань от одной такой мыши ее собрату, ткань будет принята как своя собственная. Но еще важнее, что в результате скрещиваний были получены две линии почти идентичных в генетическом плане мышей, которые тем не менее отторгали ткани друг друга.
Снелл использовал этих животных для изучения генетики “своего” и “чужого”9.[107] К концу 1930-х годов, основываясь на работе Горера, он постепенно нашел группу генов, ответственных за толерантность. Он назвал их Н-генами – генами гистосовместимости (histo означает “ткань”, а “совместимость” указывает на возможность принятия чужой ткани в качестве своей). Снелл понял, что версии этих Н-генов определяют иммунологические границы “своего”. Если у организмов одинаковые Н-гены, можно пересадить ткань одного из них другому. Если Н-гены разные, пересаженная ткань будет отторгнута.
На протяжении следующих десятилетий у мышей были обнаружены новые гены гистосовместимости, и все они оказались “упакованы” рядком на 17-й хромосоме (у человека эти гены в основном располагаются на 6-й хромосоме). Возможно, самый значительный прорыв в исследованиях произошел после установления функции этих генов. Выяснилось, что большинство из них кодируют функциональные молекулы ГКГС – те самые молекулы, что помогают Т-клеткам распознавать мишени.
Давайте сделаем небольшое отступление. В иммунологии, как и в любой науке, случаются моменты грандиозного просветления, когда казавшиеся разрозненными наблюдения и необъяснимые явления складываются в единое и понятное механистическое представление. Как организм узнает собственные клетки? Дело в том, что каждая клетка тела синтезирует набор белков гистосовместимости (Н2), которые отличаются от белков чужих клеток. Когда в ваше тело встраивают кожу или костный мозг из другого организма, Т-клетки воспринимают его белки ГКГС в качестве чужеродных молекул (“не своих”) и отторгают внедрившиеся клетки.
Какие гены кодируют белки, отличающие “свое” от “чужого”? Те самые, которые обнаружили и назвали генами Н2 Снелл и Горер. У человека есть несколько главных, “классических” генов гистосовместимости и, вероятно, еще много других, среди которых как минимум три (или больше) однозначно связаны с совместимостью или отторжением пересаженных тканей. Один ген, называемый HLA-A, существует более чем в тысяче вариантов, среди которых есть распространенные, а есть очень редкие. Один вариант каждый из нас наследует от матери, другой – от отца. Второй ген, HLA-B, тоже имеет тысячи вариантов. Можете
