Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
“Кошки? – спросил я. – Вы не говорили, что у вас есть кошки”. Он посмотрел на меня с изумлением. У него нет кошек.
Факторов риска ВИЧ нет. Наркотиков нет. Незащищенных половых контактов нет. Кошек и царапин тоже нет. Я пожал плечами и ушел.
К счастью, мужчина вылечился от инфекции. Антиретровирусные препараты сработали, и количество CD4+ клеток вернулось к норме. Но причины болезни так и остались неизвестны. Иногда человеческие загадки сложнее медицинских.
Методы лечения ВИЧ-инфицированных больных изменились, когда появилась комбинированная противовирусная терапия с применением трех или четырех препаратов. Фармацевтические возможности борьбы с вирусом год от года расширяются. Есть лекарства, которые препятствуют репликации вируса, или предотвращают копирование РНК и ее встраивание в хозяйский геном, или не позволяют вирусу созревать и производить инфекционные частицы, или мешают ему сливаться с чувствительными клетками, – в общей сложности пять или шесть разных классов препаратов. Теперь лечение стало настолько эффективным, что пациенты с ВИЧ могут жить десятилетиями без каких-либо проявлений вирусной инфекции. Они не излечиваются, но их состояние контролируется настолько тщательно и сопровождается такой низкой вирусной нагрузкой, что они не могут заразить других.
Лаборатории всего мира ищут вакцины против ВИЧ, которые могли бы полностью предотвратить распространение инфекции и тем самым устранить необходимость долгосрочной комбинированной терапии. Некоторые наиболее перспективные исследования сместились от лечения к профилактике. В одном испытании было показано, что введение двух доз противовирусного препарата невирапина ВИЧ-инфицированной матери перед родами и младенцу в течение трех дней после рождения снижает риск передачи инфекции с 25 до примерно 12 %29. Стоит такое лечение всего четыре доллара. Буквально каждый месяц проходят проверку более мощные сочетания лекарств, позволяющие предотвратить передачу инфекции ребенку от беременной матери или между людьми из групп риска после сексуального контакта.
Но пока мы ждем появления вакцины, уже есть один подход к лечению пациентов с клеточным заболеванием с помощью клеточной терапии. Седьмого февраля 2007 года ВИЧ-инфицированный пациент Тимоти Рэй Браун перенес пересадку костного мозга30. Брауну, родившемуся в Сиэтле, диагностировали ВИЧ-инфекцию в 1995 году, когда он учился в Берлинском университете. Его лечили противовирусными препаратами, в том числе новыми на тот момент ингибиторами протеаз, и на протяжении десяти лет у него не было симптомов болезни. Уровень CD4+ клеток был почти в норме, а вирусная нагрузка оставалась ниже предела обнаружения.
Однако в 2005 году он внезапно стал ощущать слабость и усталость и не смог больше совершать обычные велосипедные прогулки. Обнаружилась умеренная анемия, хотя ВИЧ находился под контролем. Биопсия костного мозга показала, что у мужчины острый миелоидный лейкоз – смертоносный рак белых кровяных клеток. (Брауну удивительно не повезло. Этот тип рака и ВИЧ-инфекция слабо связаны между собой. ВИЧ-инфицированные мужчины и женщины имеют повышенный риск развития некоторых типов лимфом и двукратно повышенный риск развития острого миелоидного лейкоза, но для прояснения картины требуются дополнительные исследования.)
Сначала Брауна лечили с помощью стандартной химиотерапии, но в 2006 году случился рецидив. На следующих этапах лечения онкологи предлагали использовать высокие дозы химиотерапевтических препаратов, чтобы убить все злокачественные клетки (но вместе с тем и лишить его способности защищаться от болезней), с последующей пересадкой костного мозга от подходящего донора. Обычно найти такого донора трудно, но в случае Брауна в международном регистре оказалось 267 совпадений. При наличии столь богатого выбора доноров берлинский гематолог Геро Хюттер, любитель экспериментальных исследований, предложил найти среди них донора с природной мутацией в ко-рецепторе CCR5, с помощью которого ВИЧ проникает в CD4 + клетки. У некоторых людей ген CCR5 во всех клетках, включая СИ4-положительные, имеет природную мутацию дельта-32 (это та самая мутация, которую китайский генетик Хэ Цзянькуй пытался создать у Лулу и Наны путем генетического редактирования). Люди с двумя унаследованными копиями такого мутантного гена CCR5 невосприимчивы к инфекции ВИЧ. Поэтому пересадка костного мозга для Брауна была бы не просто новым методом лечения, но и уникальным экспериментом.
Хюттер знал об одном бывшем пациенте, тоже из Берлина, которому отменили препараты против ВИЧ, поскольку у него была врожденная мутантная аллель гена, обеспечивающая устойчивость против этой инфекции. Вирусная нагрузка у того пациента не увеличилась даже после прекращения лечения препаратами против ВИЧ – это было признаком, хотя и не строгим доказательством, того, что геном конкретного человека влияет на его восприимчивость к ВИЧ.
Хюттер понимал, что случай Брауна позволит сделать значительный шаг вперед. Ген устойчивости обеспечит донор, а не реципиент стволовых клеток. И хотя главная задача пересадки костного мозга заключалась в том, чтобы вылечить Тимоти Брауна от лейкоза, Хюттер рассудил, что та же клеточная атака может быть направлена и против ВИЧ-инфекции.
К сожалению, меньше чем через два года после пересадки костного мозга лейкоз вернулся, так что была предпринята вторая попытка пересадки стволовых клеток от того же донора. То была тяжелая схватка. “Я был в исступлении, почти потерял зрение и был практически парализован”, – писал Браун в статье, вышедшей в 2015 году, через двадцать лет после постановки онкологического диагноза31. Выздоровление заняло месяцы, а затем годы. Постепенно он заново научился ходить, зрение восстановилось. Но Браун не принимал противовирусных препаратов, что и было запланировано после пересадки. Поскольку ему были пересажены стволовые клетки, имеющие ген CCR5 с мутацией дельта-32 – устойчивые к ВИЧ, он оставался ВИЧ-негативным. Он излечился от лейкоза и, что поразительнее, от ВИЧ.
Случай Брауна до сих пор широко обсуждается в медицинском сообществе. Поначалу его анонимно называли “берлинским пациентом”, но Браун рассказал о себе сам в средствах массовой информации и научных журналах в начале 2010 года, когда вернулся в Соединенные Штаты. На протяжении тринадцати лет он оставался ВИЧ-негативным и сам себя называл излечившимся. В 2020 году Тимоти Рэй Браун скончался в результате рецидива лейкоза в возрасте пятидесяти четырех лет, но в его крови по-прежнему не было никаких признаков ВИЧ-инфекции.
Давайте внесем ясность: мировую эпидемию ВИЧ нельзя победить пересадкой донорского костного мозга с клетками, имеющими ген CCR5 с мутацией дельта-32. Эта процедура до сих пор слишком дорогая, слишком токсичная для пациента и слишком трудоемкая, чтобы ее можно было применять на практике в масштабе всей человеческой популяции.
Но случай Брауна дает нам важные уроки и порождает новые вопросы, связанные с созданием вакцин и противовирусных препаратов. Во-первых, изменение клеточного резервуара ВИЧ в крови теоретически может остановить болезнь или хотя бы обеспечить перманентный контроль над вирусом. После излечения Тимоти Брауна еще одного пациента в Лондоне тоже лечили от ВИЧ пересадкой костного мозга. Если только эти два
