Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Несколько месяцев назад, когда Сэм работал над статьей, я видел, как он и его друзья составляли подборку любимой музыки. Я включил этот плейлист на одной своей вечеринке. Там оказались мои любимые песни.
“Что ты сейчас слушаешь?” – спросил я. Такой обычный вопрос разрядил ситуацию, и в комнате возникло ощущение нормальности. Два приятеля разговаривают о музыке. Рок-н-ролл, хип-хоп, рэп. Мы проговорили еще час. И вдруг мы как будто дошли до такого места, где уже нельзя избежать неизбежных вопросов. Упорный следователь вернулся.
“Что-нибудь посоветуете, док? – спросил он. – Что происходит в конце?”
Что происходит в конце? Это древнейший вопрос, на который у нас до сих пор нет ответа. Я вспомнил пациентов, которые вели эту мучительную битву – выигрыш, проигрыш, выигрыш, – и подумал о том, что им было нужно в последние недели жизни. И попросил подумать о трех вещах, которые он мог бы сделать. Простить кого-то. Быть прощенным кем-то. И сказать кому-то, что любит.
Между нами воцарилось ощущение правды. Как будто он понял, почему я пришел его навестить.
Его опять затошнило. Пришла медсестра и принесла таз. “До следующего раза, – сказал он. – На следующей неделе?”
“До следующего раза”, – ответил я твердо.
Я больше никогда не увидел Сэма. Он умер на той же неделе. Я не верю в реинкарнацию, хотя некоторые индусы – и не только – верят.
Интересная особенность перерождения раковых клеток заключается в том, что генетическая программа, позволяющая им поддерживать злокачественный рост, имеет нечто общее с программой стволовых клеток. Если вы посмотрите, какие гены включены и выключены, скажем, в лейкозных стволовых клетках, то обнаружите, что этот набор генов удивительно похож на набор соответствующих генов в нормальных стволовых клетках крови (что опять-таки делает почти невыполнимой задачу создать лекарство, которое убивало бы раковые клетки, но обходило стороной стволовые). Если вы посмотрите на включенные и выключенные гены в раковых клетках кости, то обнаружите картину, аналогичную той, что наблюдается в скелетных стволовых клетках. Подобное соответствие наблюдается и в других случаях: среди четырех генов, которые Синъя Яманака “включил” для превращения нормальных клеток в стволовые клетки эмбрионального типа (индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, принесшие ему Нобелевскую премию), есть ген с-Мус — тот самый, нарушение регуляции которого является одной из движущих сил развития многих форм рака. Короче говоря, между раковыми и стволовыми клетками существует неудачно тесное родство.
Возникают два важных вопроса. Во-первых, превращаются ли стволовые клетки в раковые? И наоборот, есть ли в популяции раковых клеток внутри тела некая субпопуляция, которая отвечает за непрерывную регенерацию рака, как кости и кровь имеют резервуары стволовых клеток? Не в этом ли секрет бесконечного роста раковых клеток – тайная специализированная группа клеток, выступающих в роли резервуара для возобновления роста? Первый вопрос относится к происхождению клеток: откуда берутся раковые клетки? Второй касается регенерации: почему злокачественные клетки продолжают расти, тогда как другие подчиняются закону ограниченного контролируемого роста?
Эти вопросы продолжают вызывать горячие споры в среде онкологов и биологов, занимающихся проблемами рака. Рассмотрим первый из них. Совершенно очевидно, что в модельных системах можно превратить стволовые клетки или их непосредственных потомков в раковые. Исследователи, работающие с кровью, показали, что введение единственного гена в потомков стволовых клеток мышиной крови может приводить к летальному лейкозу. Данный ген (на самом деле речь идет о мутации, вызывающей слияние двух генов) кодирует многофункциональный белок2, который способен включать и выключать большое количество генов, каскад за каскадом, и это может подтолкнуть стволовые клетки к превращению в агрессивные клетки лейкоза. А после такого перерождения в клетках начинают накапливаться и другие мутации.
Но вот обратное превращение осуществить гораздо сложнее. Можно ли взять зрелую, полностью дифференцированную клетку – нормального и честного “гражданина” – и превратить в злостного нарушителя? Да, это возможно, но лишь с помощью многочисленных генетических манипуляций путем введения в клетку чрезвычайно сильных генетических сигналов, стимулирующих развитие рака. Помните о глиальных клетках – вспомогательных клетках нервной системы? Эти полностью дифференцированные клетки делятся строго контролируемым образом. В 2002 году исследователи под руководством Рона Депиньо (тогда он работал в Гарварде, а теперь в Техасе) активировали регуляторные гены глиальной клетки мыши, стимулирующие развитие рака, и тем самым превратили эту клетку в клетку глиобластомы – смертельного рака головного мозга3. Происходит ли такое в реальной жизни? Мы этого не знаем.
А что насчет второго вопроса? Есть ли у рака свои стволовые клетки, которые служат ему резервуаром, поддерживающим бесконечный рост? Группа Джона Дика из Торонто показала, что крохотная фракция клеток лейкоза в костном мозге способна возобновить лейкоз с нуля, как редкие популяции клеток крови могут восстановить кровь (Дик назвал эти клетки “лейкозными стволовыми клетками”4). Иными словами, в некоторых видах рака существует иерархия, в рамках которой небольшая подгруппа раковых клеток может активно размножаться и способствовать прогрессированию болезни, тогда как остальные раковые клетки имеют невысокую способность к пролиферации или не имеют ее вовсе. Эти стволовые раковые клетки – как корни инвазивного растения. Вы не можете избавиться от растения, не выкорчевав его. Аналогичным образом вы не можете убить рак, не убив опухолевые стволовые клетки.
Но теория о том, что все виды рака имеют свои стволовые клетки, пока не доказана. Шон Моррисон из Техаса утверждает, что гипотеза об опухолевых стволовых клетках не подтверждается для некоторых видов рака, таких как меланома, большинство клеток которой способны активно размножаться, внося свой вклад в развитие заболевания5. Клетки сохраняют способность активно делиться, обладая такими же свойствами, как и стволовые. В таких случаях для успешного избавления от болезни нужно уничтожить максимально возможное количество раковых клеток.
Возможно, существуют и такие виды рака, при которых гипотеза об опухолевых стволовых клетках справедлива для одних пациентов, но неверна для других. Например, в некоторых случаях рака молочной железы и головного мозга встречаются как стволовые, так и нестволовые опухолевые клетки, тогда как в других случаях такой иерархии нет. Нормальные законы физиологии (физиологии стволовых клеток) не работают из-за необыкновенной легкости, с которой раковые клетки изменяются просто в результате воздействия на выключатели некоторых генов[153].
“Смотри, – говорил мне Моррисон, – все гораздо сложнее. Некоторые виды рака, включая миелоидный лейкоз, действительно подчиняются модели опухолевых стволовых клеток. Но в других видах рака такой иерархии нет, и пациента нельзя вылечить, воздействуя только на отдельную популяцию клеток. И нужно еще многое сделать, чтобы понять, какие виды рака или даже какие пациенты попадают в каждую категорию”.
Очевидно
