Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Джафаров выделил из животных клетки, производящие белок Gremlin, вырастил их в клеточной культуре и пересадил мышам с артритом. Клетки стали делиться и производить новые меченые клетки (хотя их было немного), а затем вновь создавать костную и хрящевую ткань. Он добавил в суставное пространство лекарство, которое дополнительно увеличило количество меченых клеток. Мыши были защищены от остеоартрита.
Тогрул, Джиа, Дэн и я послали наши данные на публикацию зимой 2021 года[148]. Мы выдвигали совершенно новую гипотезу о развитии остеоартрита. Дело не только в вырождении хрящевых клеток, вызванном истиранием и износом. В первую очередь причина заключается в нарушении равновесия в результате гибели клеток-предшественников хрящевой ткани, которые не могут производить адекватное количество костных и хрящевых клеток, чтобы удовлетворять требованиям суставов. Таким образом, у нас появилась теория, объясняющая четвертую загадку, связанную с возрастом: почему хрящевая ткань в суставах взрослых людей не восстанавливается, как восстанавливается костная ткань при переломах? Потому, что клетки, отвечающие за восстановление, умирают в результате повреждения.
Повреждение и репарация происходят параллельно, но, когда мы стареем, повреждения и ослабление регенерационной способности продолжают нарастать и одерживают верх. Остеоартрит – это дегенеративное заболевание, возникающее из-за нарушения регенерации. Это проблема омолаживающего гомеостаза.
Какой общий вывод следует из всех этих экспериментов? Одна из самых странных загадок клеточной биологии заключается в том, что, хотя первоначальное образование органов, по-видимому, следует сравнительно упорядоченной схеме[149], поддержание и восстановление тканей взрослого организма кажется менее упорядоченным и характерным только для конкретной ткани. Если вы отрежете половину печени, ее оставшиеся клетки будут делиться и восстановят печень почти до прежнего размера, причем даже у взрослого человека. Если вы сломаете кость, остеобласты отложат новую костную ткань и залечат перелом, хотя у взрослых людей этот процесс очень сильно замедляется. Но повреждение других органов может оказаться необратимым. Когда перестают делиться нейроны головного и спинного мозга, новые нейроны не образуются[150] (клетки находятся в постмитотическом состоянии, т. е. больше не делятся). Не восстанавливаются после гибели и некоторые клетки почек.
Как показали Дэн, Джиа и Тогрул, в суставных хрящах наблюдается промежуточная ситуация. У взрослых мышей полностью созревшие хрящевые клетки по большей части являются постмитотическими. Но у молодых мышей существует резервуар клеток, способных восстанавливать хрящ; с возрастом и в результате повреждений этот источник иссякает, пока не исчезнет полностью[151].
Похоже, будто каждый орган и каждая клеточная система выбрали свой тип “пластыря” для репарации и регенерации. Он есть у птиц, он есть у пчел, но он работает по-разному у птиц и у пчел (или в печени и в нейронах). Да, существуют некоторые общие принципы: в органах есть клетки, ответственные за репарацию и способные сопротивляться старению и повреждению. Однако особенности механизмов репарации показывают, что клеточные “пластыри” создавались специфическим образом в каждом органе. Поэтому следует изучать механизмы повреждения и репарации для каждого органа и для каждого типа клеток в отдельности. Впрочем, возможно, мы еще найдем какие-то общие принципы репарации, ведь существуют общие принципы клеточной биологии, обнаруженные учеными в других клеточных системах.
Таким образом, в терминах клеточной биологии суть повреждения или старения проще понять через абстрактное сравнение, как жесткую борьбу между процессами распада и восстановления, причем скорости этих процессов специфичны для каждой отдельной клетки и каждого отдельного органа. В некоторых органах повреждение побеждает восстановление. В других восстановление справляется с повреждением. А в третьих между двумя скоростями существует тонкое равновесие. Тело в устойчивом состоянии остается стабильным. Не делай что-то просто так, стой здесь. Однако “стоять здесь” не означает находиться в статичном состоянии, это чрезвычайно активный процесс. То, что выглядит неподвижным и статичным, на самом деле представляет собой непрерывную борьбу между двумя конкурирующими скоростями. Как писал Филип Ларкин: “В смерти ты ломаешься, / Кусочки, бывшие тобой, / Начинают расходиться навсегда, / Чтобы больше не увидеться”7.
Однако умирание происходит не тогда, когда разваливаются органы. Это губительное накопление повреждений в ущерб восторгу исцеления. Нежность, как писала Кей Райан, соперничает с порчей.
Главными воинами в этой ожесточенной битве являются клетки – клетки, умирающие в тканях и органах, и клетки, восстанавливающие ткани и органы. Вспомним определение гомеостаза: это поддержание стабильности внутренней среды. Поначалу мы обратились к этой концепции, чтобы понять, как клетки поддерживают свою внутреннюю сущность. Затем мы использовали ее для описания того, как здоровый организм справляется с метаболическими изменениями и изменениями в окружающей среде (солевая нагрузка, накопление отработанных продуктов, метаболизм сахаров). А теперь мы применяем ее для анализа равновесия между повреждением и восстановлением. Смерть – абсолют абсолютов – на самом деле сводится к изменению равновесия между силами распада и силами омоложения. Если вы сдвигаете равновесие в одну сторону, так что скорость повреждений превышает скорость выздоровления или восстановления, система рушится. Скопа, подброшенная порывом ветра, больше не может висеть в воздухе.
Эгоистичные клетки. Экологическое равновесие и рак
Тот, кто не обучался химии или медицине, возможно, не осознает, насколько сложно в действительности решить проблему рака. Это почти так же сложно – не так же, но почти, – как найти какое-то вещество, которое растворит, скажем, левое ухо, но не затронет правое1.
Уильям Воглом, 1947
Наконец мы завершаем круг и возвращаемся к клетке, способной на бесконечное перерождение, – к раковой клетке[152]. Рождение или возрождение никаких других клеток не изучали так настойчиво и интенсивно. Но, несмотря на десятилетия исследований, все наши попытки победить рождение и перерождение раковых клеток всякий раз оказывались тщетны. Какие-то характеристики и механизмы происхождения, регенерации и распространения раковых клеток уже ясны. Но многое еще остается неизвестным.
Чтобы понять принципы деления злокачественных клеток, начнем с обсуждения деления нормальных. Представьте, что вы порезали руку. Реакция на порез представляет собой каскад клеточных событий, восстанавливающих исходное состояние ткани, – гомеостаз в действии. У вас идет кровь. Вокруг раны накапливаются тромбоциты и факторы свертывания, индуцированные повреждением. Первыми на проникновение инфекции реагируют нейтрофилы, которые воспринимают сигнал тревоги и тоже собираются в месте повреждения. Они охраняют территорию, гарантируя, что патогены не смогут пересечь границы тела. Образуется сгусток крови, и рана постепенно закрывается.
Начинается заживление. Если рана неглубокая, ее края соединяются сами собой. Если глубокая, из-под кожи поступают фибробласты (веретенообразные клетки, присутствующие почти во всех тканях), которые формируют под раной белковый матрикс. А затем клетки кожи размножаются на поверхности матрикса, закрывая рану; иногда после этого остается шрам. Когда клетки
