Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Но возникает вопрос: что заставляет клетки кожи расти? И в контексте обсуждения рака – что заставляет их останавливаться? Почему всякий раз, когда мы порежемся, у нас не вырастает новый отросток, как новая ветка на дереве?
Отчасти ответ связан с тем, что мы обсуждали в начале книги, – с обнаруженными Хантом, Хартвеллом и Нёрсом генами, контролирующими деление клеток. Когда возникает порез, сигналы из раны и сигналы реагирующих на ранение клеток (внешние и внутренние) активируют каскад генов, стимулирующий деление репарирующих клеток. А когда заживление завершается и клетки кожи смыкаются друг с другом, поступает новый набор сигналов, заставляющий клетки выйти из цикла деления. Это похоже на газ и тормоз в автомобиле: на широкой и пустой дороге (сразу после повреждения) машина ускоряется, но, когда движение сгущается, деление клеток постепенно замедляется и останавливается. Такое регулируемое деление клеток происходит в теле каждого человека по многу миллионов раз за день. Это принцип развития организма из единственной клетки. Почему эмбрионы не увеличиваются в двадцать раз? Это основа эмбриогенеза. Почему после каждого пореза у нас не вырастает новая конечность? Это основа непрерывной репарации и регенерации органов. Почему Нэнси Лоури не взорвалась от скопления клеток крови после пересадки костного мозга сестры? Это основа принципа действия стволовых клеток крови: они производят новое потомство, но останавливаются, когда нормальное количество клеток восстановлено.
В каком-то смысле рак – это нарушение внутреннего гомеостаза: его главным признаком является отсутствие регуляции клеточного деления. Ломаются (например, мутируют) гены, контролирующие педали газа и тормоза, так что кодируемые ими белки, регулирующие клеточное деление, перестают нормально функционировать. Педаль газа постоянно остается нажатой, или педаль тормоза – необратимо сломанной. Часто отказывают оба механизма (заклинивает педаль газа и не действуют тормоза), что провоцирует аномальный рост раковых клеток. Машина несется в сгустившемся потоке, сталкиваясь с остальными и вызывая опухоли. Или резко и спонтанно вылетает на другую дорогу, вызывая распространение метастазов. Я вовсе не наделяю раковые клетки личностными качествами. Это дарвиновский естественный отбор: с наибольшей вероятностью выживают успешные клетки. Они естественным образом отбираются как наиболее приспособленные к росту и делению – в условиях и тканях, в которых это не предусмотрено. Естественный отбор создает клетки, которые нарушают все законы принадлежности к коллективу и подчиняются только собственным.
Как я упомянул, повреждения генов газа и тормоза вызваны мутациями, которые изменяют ДНК (а значит, соответствующие белки) и нарушают ее функцию, так что ДНК оказывается постоянно “включена” или постоянно “выключена”. Заблокированная педаль газа – это включенные онкогены; сломанные тормоза – это выключенные опухолевые супрессоры. Большинство генов, с которыми связано возникновение рака, не управляют клеточным циклом напрямую (только некоторые). Но многие из них являются “начальниками начальников”: они привлекают к работе другие белки, которые, в свою очередь, привлекают третьи, в результате чего неконтролируемый каскад белковых сигналов повергает клетку в митотическое безумие – и та начинает бесконтрольно делиться. Клетки наслаиваются на клетки, захватывая ткани, к которым не имеют отношения. Они нарушают законы клеточного “гражданского” сосуществования.
Многие из этих генов не только контролируют деление клетки, но и выполняют различные функции, активируя или подавляя экспрессию других генов. Одни гены управляют метаболизмом клетки, позволяя ей использовать питательные вещества и способствуя злокачественному перерождению раковых клеток. Другие отменяют нормальный процесс ингибирования роста, который должен включаться при контакте клеток друг с другом: раковые клетки начинают налезать друг на друга, тогда как нормальные клетки прекращают делиться.
Еще одно удивительное свойство раковых клеток заключается в том, что в каждом конкретном варианте рака наблюдается уникальная для него комбинация мутаций. У одной женщины с раком молочной железы могут быть мутации в тридцати двух генах, у другой – в шестидесяти трех, и, возможно, только двенадцать из этих генов будут совпадать. Даже если гистологические картины двух раков молочной железы под микроскопом у патологоанатома выглядят одинаково, в генетическом плане они могут различаться: вести себя по-разному и по-разному реагировать на разные методы лечения.
На самом деле гетерогенность “мутационного профиля” (набора мутаций в раковых клетках) проявляется даже на уровне отдельных клеток. У женщины с раком молочной железы с тридцатью двумя генетическими мутациями может быть найдена раковая клетка с двенадцатью мутациями из тридцати двух, а непосредственно рядом с ней может находиться клетка с шестнадцатью мутациями, причем опять же какие-то из них будут совпадать, а какие-то нет. Поэтому даже один тип рака молочной железы может характеризоваться целым набором мутантных клеток, т. е. представлять собой группу неидентичных заболеваний.
У нас пока нет простого способа определять, какие из этих мутаций движут патологическим процессом развития опухоли (драйверные мутации), а какие просто появились в ДНК из-за активного деления клеток (пассажирские). Некоторые гены, такие как с-Мус, настолько часто мутируют при разных типах рака, что почти наверняка являются “драйверами”. Другие уникальны для отдельных видов рака – для лейкозов или только определенного варианта лимфомы. В отношении одних генов мы знаем, как именно они запускают неконтролируемый злокачественный рост, в случае других мы пока этого не понимаем.
Когда я зашел навестить Сэма П. в больнице в начале 2018 года, меня попросили подождать за дверью. Его затошнило, он извинился и ушел в ванную. Когда тошнота прошла, медсестра помогла ему лечь в постель.
Сгущались сумерки, Сэм включил лампочку около кровати. И попросил медсестру оставить нас вдвоем.
“Это конец? – спросил он, глядя мне прямо в глаза, так что его мозг словно напрямую впился в мой. – Только честно”.
Был ли это конец? Я обдумывал его вопрос. Это был очень странный случай: какие-то из его опухолей реагировали на иммунотерапию, тогда как другие оставались совершенно невосприимчивыми. И каждый раз, когда мы повышали дозу иммунотерапевтических препаратов, возникал аутоиммунный гепатит, “ужас самоотравления”, который отбрасывал нас назад. Как будто каждый метастаз выбрал свою собственную программу перерождения и сопротивления, забившись в собственную нишу в его теле, и каждый вел себя как независимая группа колонистов, высадившихся на своем собственном острове. Мы воевали одновременно на многих фронтах; где-то побеждали, где-то проигрывали. И всякий раз, когда мы оказывали эволюционное давление на рак (скажем, с помощью иммунотерапии), какие-то клетки ускользали и организовывали новую колонию мятежников.
Я сказал ему правду. “Я не знаю. И не узнаю до самого конца”. Опять вошла медсестра, чтобы сменить пакет на запищавшей капельнице, и мы сменили тему. Но я усвоил одно правило в отношении рака: рак – как упорный следователь, он не даст вам сменить тему, даже
