Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Еще хуже то, что при наличии эволюционного давления (в присутствии лекарства, направленно действующего на конкретный ген) благодаря своей гетерогенности и гибкости раковые клетки могут выбрать другую программу, чтобы избегать действия лекарства. Появляются клетки с мутациями, обеспечивающими лекарственную устойчивость, с чуть отличающейся генетической программой (именно это я называю гибкостью генетической программы раковых клеток). Метастатическая клетка в недоступном для лекарства участке тела способна активировать новую генетическую программу, позволяющую ей ускользать от обнаружения и уничтожения.
На протяжении нескольких последних десятилетий для борьбы с раком мы пытались действовать на специфические гены или специфические мутации в раковых клетках. Некоторые подходы возымели значительный успех: например, герцептин для борьбы с Нег-2-положительным раком молочной железы или гливек для борьбы с хроническим миелоидным лейкозом6. Но попытки воздействовать на другие мутантные гены (персонализированная противоопухолевая терапия) оказались не слишком удачными или даже полностью провалились. Отчасти этот провал связан с тем, что клетки приобретают устойчивость. Отчасти он объясняется гетерогенностью опухолевых клеток. Отчасти – тем, что из-за сходства между опухолевыми и нормальными клетками, особенно стволовыми, существует естественный предел применимости препарата, в какой-то момент становящегося токсичным для организма. Это клеточно-биологическая версия того, что Кант назвал бы “устрашающе возвышенным”.
Выйдя из палаты Сэма, я подумал о его любимой музыке. Представьте себе, что все гены в клетке, весь клеточный геном – это четкий список заранее подобранных песен. Стволовые клетки могут выбирать, что и в каком порядке им играть: когда они заняты самовоспроизведением, они исполняют один набор, когда дифференцируются – другой.
При раке фиксированные мутации не позволяют изменять порядок исполнения песен. Педаль газа нажата, а педаль тормоза сломана. В результате, в отличие от ситуации с нормальными стволовыми клетками, организм почти не имеет возможности регулировать активность раковых клеток. Список исполняемых песен предопределен. Одни и те же песни снова и снова исполняются в том же порядке, как надоедливый мотив, который никак не удается выбросить из головы. А когда вы оказываете селективное давление с помощью лекарства или иммунотерапии, клетки переходят к другому списку генов или даже перемешивают песни, ставя в один ряд хип-хоп и музыку Шопена, так что им удается ускользнуть от действия лекарства. А затем все повторяется: теперь у раковых клеток есть новая фиксированная злокачественная запись, от которой они не могут избавиться.
После того как в середине 2000-х годов был составлен первый обширный список генов, способствующих росту раковых клеток, нам показалось, что мы нашли секрет лечения больных раком.
“Ваши лейкозные клетки имеют мутации в генах Tetl, DNMT3a и SF3b1”, — сказал бы я смущенной пациентке. И посмотрел бы на нее торжествующе, как будто разгадал воскресный кроссворд.
А она смотрела бы на меня так, как будто я прилетел с Марса.
И потом задала бы очевидный вопрос: “Означает ли это, что вы знаете, какие лекарства мне помогут?”
“Да, скоро узнаем”, – быстро ответил бы я. План такой: выделить раковые клетки, найти измененные гены, найти лекарства, влияющие на эти гены, и убить рак, не навредив хозяину.
И поэтому исследователи разработали два типа испытаний, которые могли бы доказать справедливость этой идеи (а разве она может оказаться несправедливой?)7. В рамках испытаний первого типа с дизайном “корзина” все виды рака (рак легкого, рак молочной железы, меланома), имеющие общие мутации, закладываются в единую “корзину” и подвергаются воздействию одного и того же лекарства. В конце концов, одна и та же мутация, одно и то же лекарство, одна “корзина”, одинаковый ответ – разве нет? Результаты применения этого подхода оказались неутешительными. В одном важном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2015 году, у ста двадцати двух пациентов с разными видами рака (легкого, толстой кишки и щитовидной железы) была обнаружена общая мутация, и поэтому их лечили одним и тем же препаратом – вемурафенибом8. В каких-то случаях лекарство срабатывало (при раке легкого реакция наблюдалась у 42 % пациентов), а в других – нет (например, при раке толстой кишки ответ наблюдался в о % случаев). Но даже в тех случаях, когда ответ был, он часто длился недолго, и после краткой ремиссии пациенты возвращались к исходному состоянию.
Второй тип испытаний с дизайном “зонт” строился по Другому принципу. Один тип рака, скажем рак легкого, проверяли на наличие различных мутаций, и все случаи рака легкого с конкретной мутацией группировали под отдельный “зонт”. Пациентам с конкретным видом рака под конкретным “зонтом” назначали специфическое лечение, которое определялось конкретным сочетанием мутаций. В конце концов, разные мутации, разные “зонты”, разные типы лечения и, следовательно, специфический ответ в каждом случае – разве нет? Но и этот подход не сработал. Обширное исследование BATTLE-2 тоже дало неутешительные результаты9: большинство типов рака почти не реагировали на лечение. Как печально отметил один комментатор, “в конечном итоге испытания не позволили обнаружить какой-либо новый эффективный способ лечения”10.
“Мы, те, кто занимается биомедицинскими исследованиями, зависимы от данных, как алкоголики – от дешевой выпивки, – писал в журнале Science Signaling специалист по биологии рака Майкл Яффе из Массачусетского технологического института. – Как в старом анекдоте пьяница ищет потерянный кошелек под фонарем, так и мы пытаемся искать под фонарем, где свет ярче [поскольку там лучше видно], т. е. там, где можно максимально быстро обнаружить максимальное количество данных. Как наркоманы, мы продолжаем вглядываться в последовательность генома, хотя действительно важная в клиническом плане информация может находиться где-то в другом месте”11.
Секвенирование – это соблазн. Но это данные, а не знания. Где же может находиться эта “действительно важная в клиническом плане информация”? Я полагаю, на пересечении между мутациями в раковых клетках и идентичностью самих клеток. В контексте. В типе клеток (легкое? печень? поджелудочная железа?). В том, где они живут и растут. В их эмбриональном происхождении и пути развития. В специфических факторах, обеспечивающих уникальную идентичность клеток. В питательных веществах, поддерживающих их рост. В клеточном окружении, от
