Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Первая доза – 25 миллиграмм – не вызвала заметной реакции. Однако вторая – 75 миллиграмм – привела к значительному снижению численности белых клеток крови. Рак среагировал, но потом вернулся. Третья доза – 150 миллиграмм – вновь вызвала ответ: количество клеток лимфомы в крови сократилось почти вдвое. Но потом у опухолевых клеток пациента выработалась устойчивость к лекарству – и они перестали реагировать. Серотерапию, как назвал это лечение Нэдлер, прекратили, и Н. Б. скончался.
Однако Нэдлер продолжал искать на поверхности клеток лимфомы такие белки, которые могли бы стать мишенью для антител. Наконец он обнаружил идеального кандидата – белок CD20. Но получится ли использовать антитело против CD20 в качестве лекарства для борьбы с лимфомой?
В нескольких тысячах километров от Бостона, в Стэнфордском университете, иммунолог Рональд Леви тоже охотился за антителами, способными атаковать клетки лимфомы. В начале 1970-х годов Леви вернулся из Израиля после стажировки в Институте имени Вейцмана. Норман Клейнман, работавший в том институте, разработал метод выделения отдельных плазматических клеток, способных производить антитела (возможно, антитела против рака), но эти клетки жили так недолго, что все усилия казались бессмысленными. “Мы выделяли отдельные плазматические клетки, способные производить отдельный вид антител, но они неизбежно погибали”, – рассказывал мне Леви17.
“А затем, – продолжал он, – в 1975 году Милыптейн и Кёлер вдруг предложили метод слияния плазматических и раковых клеток. За счет такого слияния клетки, производящие антитела, могли жить вечно”. Лицо Леви оживилось, а пальцы забарабанили по столу. “Это было настоящее откровение. Золотое дно. Забавно, что мы смогли использовать бессмертие раковой клетки [слитой с плазматической клеткой] для создания бессмертной клетки, производящей антитела против рака. Вышибать клин клином”.
Леви занялся поиском антител против В-клеточных лимфом – опухолей В-клеток. Поначалу он сконцентрировал внимание на персонализированной иммунотерапии, в рамках которой уникальные антитела изготавливают “на заказ”, т. е. для конкретного пациента. Он основал компанию IDEC, которая должна была производить антитела. Однако, хотя опухоли некоторых пациентов реагировали на синтезированные антитела, руководство IDEC и Леви вскоре поняли, что этот подход нельзя масштабировать: сколько антител против разных антигенов способна производить компания?
Во второй серии иммунизаций были получены моноклональные антитела против CD20 – молекулы, которую Нэдлер обнаружил на поверхности как здоровых, так и злокачественных В-клеток. Леви признается, что результаты его не впечатлили: он считал, что экспериментальный протокол “разрушал иммунную систему и был небезопасным”. “Однако они [IDEC] все же уговорили нас провести клинические испытания”.
Леви одновременно был неправ и невероятно удачлив. К счастью, люди могут жить без В-клеток с белком CD20 на поверхности. Отчасти это связано с тем, что созревшая В-клетка, способная секретировать антитела, – плазматическая клетка – уже не имеет на поверхности CD20 и, следовательно, нечувствительна к тем антителам. При атаке на клетки лимфомы, производящие белок CD20, неизбежно страдают и нормальные В-клетки, что частично снижает иммунитет пациентов, но не убивает их, и они сохраняют плазматические клетки, производящие антитела. “Была некоторая вероятность, что это сработает”, – сообщил Леви. В 1993 году он пригласил для продолжения исследований двух сотрудников – Дэвида Мэлони и Ричарда Миллера.
Одним из первых пациентов, которых лечили антителами, была разговорчивая врач-терапевт В. X. У женщины была фолликулярная лимфома – медленно прогрессирующий рак с опухолевыми клетками, имеющими на поверхности CD20. “Она среагировала на первую же дозу”, – вспоминал Леви. Однако через год болезнь вернулась, и женщину вновь начали лечить экспериментальными моноклональными антителами. В этот раз ответ был полным, опухоль исчезла. Однако раковые клетки сохранились: третий рецидив произошел в 1995 году, и женщине было назначено комбинированное лечение моноклональными антителами и химиотерапия. И вновь был ответ.
В 1997 году FDA одобрило препарат ритуксимаб, который стали продавать под торговым названием “Ритуксан”. В том же году у В. X. случился новый рецидив болезни. “Ритуксан” отправил болезнь в нокаут, однако в 1998, 2005 и 2007 годах опять были рецидивы. Спустя двадцать пять лет после постановки диагноза женщина все еще жива. Ритуксан стал использоваться для лечения многих видов онкологических и неонкологических заболеваний. С помощью этого препарата в сочетании с химиотерапией удавалось сдерживать и даже устранять агрессивные и летальные формы лимфомы с клетками, имеющими на поверхности белок CD20, а также бороться с редкими видами лимфатических опухолей. В начале 2000-х годов я познакомился с молодым человеком, который был болен очень необычным раком селезенки с клетками, экспрессирующими белок CD20. Его постоянно лихорадило, и он не мог ходить. Мы хирургическим путем удалили распухшую селезенку – такую огромную, что она не поместилась в стандартный хирургический поднос и ее пришлось везти в патологическое отделение на тележке. А потом ему назначили курс лечения “Ритуксаном”. Опухолевые узлы постепенно рассосались, лихорадочное состояние прекратилось. Прошло двадцать лет, а пациент все еще в состоянии ремиссии.
“Ритуксан” был одним из первых моноклональных антител, созданных для борьбы с раком. Фармацевтическая промышленность произвела много аналогичных моноклональных антител, включая “Герцептин” (его назначают при некоторых формах рака молочной железы), “Адцетрис” (лимфома Ходжкина) и “Ремикейд” (иммунные заболевания, такие как болезнь Крона и псориатический артрит). Я напомнил Леви, что NRDC в Англии сомневалась в “практической пользе” лечения антителами. Он рассмеялся и ответил: “Я даже не уверен, что мы сами осознавали их возможности”.
“Использовать клетки для борьбы с клетками, – пробормотал он. – На самом деле, когда мы получали первые антитела, мы даже и помыслить не могли обо всем, что сумеем делать с их помощью”.
Распознающие клетки. Гибкий разум Т-клеток
Столетиями тимус оставался органом с неизвестной функцией1.
Жак Миллер, 2014
В 1961 году в Лондоне тридцатилетний аспирант Жак Миллер открыл функцию человеческого органа, о котором большинство ученых долгое время не вспоминали2. Тимус (вилочковая железа), получивший свое название из-за некоторого сходства с дольчатыми листьями тимьяна, по описанию Галена представлял собой “рыхлую и мягкую железу”, расположенную выше сердца. Еще Гален, занимавшийся медицинской практикой во II веке, обратил внимание, что по мере взросления человека тимус постепенно вырождается. И если у взрослого животного изъять этот орган, ничего особенного с организмом не происходит. Вырождающийся,
