Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Бёрнет перевернул идею Эрлиха вверх ногами. Вспомним, что, по мнению Эрлиха, каждая клетка (еж с бесконечным числом иголок) представляла на поверхности широчайший спектр антител, а при встрече с антигеном происходил их отбор. Но не может ли быть, подумал Бёрнет, что каждая В-клетка имеет лишь один рецептор для одного антигена и что именно клетки (а не антитела) отбираются и размножаются при встрече с антигеном? Белки не растут по команде, а клетки – вполне. И В-клетка с единственным антигенсвязывающим белком-рецептором на поверхности при получении соответствующего сигнала делает именно это.
По мнению Бёрнета, прекрасное сравнение можно найти, следуя логике неодарвинизма. Представьте себе остров, где обитают вьюрки, и у каждого особая мутация, обеспечивающая уникальную и слегка отличающуюся от других форму клюва: у одного он более плоский и широкий, у другого – более тонкий и острый. Теперь представьте, что на острове внезапно возникает дефицит природных ресурсов: деревья уничтожены штормом, и не осталось никаких фруктов. Есть только семена с очень твердой оболочкой. В такой ситуации вьюрки подвергаются естественному отбору – и выживают лишь особи с крупным клювом, способные раскалывать упавшие семена, тогда как вьюрки с тонким клювом, привыкшие питаться фруктовым нектаром, вымирают.
Короче говоря, отдельные вьюрки, как отдельные клетки, не имеют бесконечного репертуара или космического множества клювов и должны выбирать или адаптировать единственный клюв, наилучшим образом соответствующий ситуации. В результате естественного отбора остаются вьюрки с таким клювом, который идеально подходит для выживания в природной катастрофе. Популяция таких избранных вьюрков растет. И сохраняется память о прошлой катастрофе.
Бёрнет провел аналогию с В-клетками12. Представьте себе гигантский набор В-клеток тела: каждая имеет на поверхности уникальный рецептор (если хотите, каждая клетка – вьюрок с уникальной формой клюва). Вообразите, что каждый рецептор – это антитело, связанное с поверхностью В-клетки (и следовательно, связанное с сетью сигнальных молекул, активирующих клетку). При связывании антигена с одной такой В-клеткой (клоном) она активируется и начинает размножаться быстрее других. Происходит отбор вьюрков (В-клеток) с правильным клювом (антителом). Это не естественный отбор, а клональный — отбор отдельных клеток, способных связывать антиген.
Когда В-лимфоцит с правильным рецептором встречается с чужеродным антигеном, происходят удивительные события. Вот что писал Льюис Томас в книге “Жизнь клетки. Заметки наблюдателя биологии” (1974 год): “Когда устанавливается связь и конкретный лимфоцит с конкретным рецептором встречается с конкретным антигеном, разворачивается один из величайших маленьких природных спектаклей. Клетка увеличивается, начиная с большой скоростью производить новую ДНК, и превращается в так называемый бласт. А затем она делится, воспроизводя саму себя и рождая колонию идентичных клеток, помеченных одним и тем же рецептором”13. В конечном итоге распространяются доминантные клоны В-клеток с “правильным” рецептором (который наилучшим образом связывает антиген), подавляя все остальные. Это дарвиновский процесс, во многом похожий на отбор вьюрков с оптимальной формой клюва.
Как и предполагал Эрлих еще в 1891 году, бласты начинают секретировать рецепторы в кровоток. Рецепторы, отделившиеся от мембраны В-клеток и свободно плавающие в крови, “превращаются” в антитела[88]. И когда антитело связывается с мишенью, оно вызывает каскадное действие белков, отравляющих микробную клетку, а также привлекает макрофаги для ее поглощения (фагоцитоза). Спустя десятилетия исследователи показали, что некоторые из этих активированных В-клеток не исчезают бесследно. Они сохраняются в теле в виде клеток памяти. Как писал Томас, “новый кластер [стимулированных антигеном клеток] – это память, не больше и не меньше”. Когда острая инфекция спадает и микробы выводятся из организма, некоторые из этих В-клеток успокаиваются, но не исчезают (как вьюрки в пещерке). И когда тело встречается с тем же антигеном снова, В-клетки памяти вновь активируются. Они просыпаются и начинают быстро делиться и созревать, превращаясь в производящие антитела плазматические клетки, раскодируя сохранившуюся в них иммунную память. Таким образом, иммунная память сосредоточена не в белках, как предполагал Эрлих. Она сосредоточена в В-клетках, которые уже были активированы раньше и помнят о предыдущих встречах с антигеном.
Как же В-клетка приобретает свое уникальное антитело? Вьюрки Дарвина обзавелись характерными клювами из-за мутаций, возникших в сперматозоидах и яйцеклетках и изменивших морфологию клювов. Эти мутации произошли в зародышевых линиях клеток: они присутствуют в ДНК всех клеток вьюрка и передаются от одного поколения к следующему. Следовательно, вьюрки с крупными клювами произведут потомство с крупными клювами, и так далее.
В серии замечательных экспериментов, выполненных в 1980-е годы, японский иммунолог Судзуми Тонегава[89] показал, что В-клетки тоже приобретают уникальные антитела в результате мутаций, но этот строго регулируемый тип мутаций происходит в них самих, а не в сперматозоидах или яйцеклетках14. Перегруппировка генов, ответственных за производство В-клетками антител, происходит за счет перемешивания и перетасовки генетических модулей, подобно комбинированию разных деталей одежды. Это очень упрощенная, но важная аналогия. К примеру, одно антитело может состоять из трех сменных генетических модулей – классический пиджак, желтые брюки и черный берет, тогда как другое использует иное сочетание модулей – темный плащ с синими брюками и остроносыми ботинками. Каждая В-клетка обладает богатым “гардеробом” генетических модулей; представьте себе пятьдесят рубашек, тридцать шляп, двенадцать пар ботинок и так далее. Чтобы созреть, В-клетке нужно просто открыть “шкаф”, выбрать несколько уникальных вариаций генетических модулей и смешать их для производства антитела.
Каждое такое перемешивание генов – тоже мутация, но это строго регулируемая, программируемая мутация в В-клетках. За генетические перестройки в В-клетках отвечает специальный аппарат, и в результате каждое антитело обладает уникальной конформационной идентичностью, а следовательно, уникальным сродством к конкретному антигену и способностью его связывать и удерживать. Наличие специфического рецептора на поверхности зрелой В-клетки обеспечивается ее генетическим строением. Когда антиген связывается с рецептором, В-клетка активируется. Она перестает экспонировать рецептор на поверхности и начинает секретировать его (в виде антитела) в кровоток. В В-клетках происходят и другие мутации, направленные на улучшение связывания антител с антигенами[90]. В конечном итоге В-клетка созревает и превращается в клетку, единственная задача которой заключается в производстве антител, и для облегчения этого процесса меняются даже ее структура и метаболизм. Она становится клеткой, предназначенной для производства антител, – плазматической клеткой. Некоторые плазматические клетки тоже становятся долгожителями и хранят память об инфекции.
Новые знания о В-клетках, плазматических клетках и антителах отразились на медицине неожиданным образом. Мы уже
