Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
В начале 1940-х годов в экспериментах на птицах было показано, что антитела синтезируются клетками странного органа, расположенного рядом с анусом (клоакой), который называют фабрициевой сумкой (бурсой) по имени его первооткрывателя – анатома XVI века Иеронима Фабриция из Аквапенденте. Эти клетки, производящие антитела, были названы В-клетками – от слова “бурса” (bursa). У млекопитающих, включая человека, нет ни клоаки, ни бурсы. Наши В-клетки изначально производятся в костном мозге (bone marrow, еще одна буква В), а затем дозревают в лимфатических узлах.
До этого времени теория Эрлиха о боковых цепях (о том, что антитела производятся клетками, имеющими специфические рецепторы с боковыми группами для связывания антигенов) оставалась по большому счету без изменений. Истинная “форма” молекул антител была установлена позже8. В период между 1959 и 1962 годами Джеральд Эдельман и Родни Портер[85] из Оксфордского университета и Института Рокфеллера в Нью-Йорке соответственно установили, что антитела имеют форму буквы Y с двумя острыми головками9. Каждая головка антитела зацепляет антиген, как крючком, так что большинство антител имеет два таких связывающих крючка. Ножка антитела служит для многих целей. Макрофаги (клетки-пожиратели) используют ножки антител для удерживания и заглатывания микробов, вирусов и пептидных фрагментов, связанных с антителами, как мы используем ручку вилки, чтобы подносить пищу ко рту; специфические рецепторы на поверхности макрофагов захватывают ножку, как кисть руки захватывает вилку. В этом заключается один из механизмов фагоцитоза, описанного Ильей Мечниковым.
Ножка антитела играет и другую роль: связавшись с клеткой, она привлекает из крови группу токсичных иммунных белков, атакующих микробов. Короче говоря, антитело – это молекула, состоящая из нескольких функциональных частей: связывающих головок, зацепляющих антигены, и ножки, ответственной за сообщение с иммунной системой и обеспечивающей антителу функцию мощного молекулярного киллера. Эти две четкие функции (связывание антигенов и активация иммунной системы) соединены в одной молекуле, форма которой (форма “иммунной вилки”) полностью соответствует предназначению.
Но давайте вернемся на десять лет назад. В 1940-е годы, задолго до открытия формы антител, идея Эрлиха вызвала к жизни глубокие и волнующие философские и математические вопросы. Ключевым элементом его теории было представление о том, что клетки могут иметь на поверхности сотни или даже тысячи заранее сформированных рецепторов для антигенов, словно некий мифический еж с миллионом иголок разной формы. Иммунный ответ заключается лишь в усилении производства этих антител – активном проращивании иголок одного типа после связывания одного из рецепторов с антигеном.
Но подсчеты не могли быть верны. Сколько заранее сформированных антител может существовать на поверхности клетки? Сколько иголок может быть у такого “ежа”? Может ли разнообразие рецепторов на поверхности клетки отображать все бесконечное множество антигенов – существует ли “еж” с бесконечным количеством иголок? И как в В-клетке может существовать достаточное количество генов для производства такого невероятного количества антител? Если Эрлих прав, каждая из наших В-клеток должна постоянно нести в себе отражение всех потенциально возможных иммунных реакций. Всех антигенов, какие только можно вообразить! У индусов есть легенда о Яшоде, матери Кришны, одного из верховных буддистских божеств. Она открыла сыну рот, когда он наглотался пыли. Она разомкнула ему зубы и увидела внутри все мироздание: звезды, планеты, миллионы солнц, вращающиеся галактики, черные дыры. Может ли каждая из наших В-клеток нести в себе отражение космоса – образ всех существующих во вселенной антигенов?
В 1940 году знаменитый химик из Калифорнийского технологического института Лайнус Полинг предложил ответ на этот вопрос10, и ответ этот был настолько неправильным, что в конечном итоге позволил раскрыть истину. Научные достижения Полинга невероятны[86]. Он ответил на важнейшие вопросы, касающиеся структуры белков, и описал термодинамические свойства химической связи, но иногда он бывал на удивление далек от истины. Рассказывают, что специалист в области квантовой физики Вольфганг Паули – столь же придирчивый, сколь талантливый – однажды прочел студенческую статью и заметил, что та “настолько плоха, что даже неошибочна”. Полинг часто выступал со своими дерзкими и крайне необычными теориями на научных симпозиумах, вызывая споры: его гипотезы и модели иногда были настолько ошибочными, что даже не были плохими. Коллеги Полинга привыкли к его сумасбродным идеям и даже ценили их. Анализируя противоречия в моделях Полинга (иными словами, рассуждая о том, что в них было неправильным и почему), они часто приходили к реальным механизмам, к истине.
Полинг предположил, что при встрече со своими антигенами антитела под их воздействием скручиваются и сворачиваются, принимая определенную форму. По его выражению, антиген (скажем, часть бактериального белка) “инструктирует” антитело, определяя его форму, и действует в качестве матрицы, на которой строится или вылепливается антитело, как посмертная маска вылепливается из расплавленного воска.
Однако ученым никак не удавалось совместить теорию Полинга об инструктировании антител с принципами генетики и эволюции. Вообще говоря, белки кодируются генами, и если код генов неизменен, то строящийся на основании этого кода белок должен иметь фиксированную структуру. Антитело (белок) – это химическое вещество с предопределенной физической структурой, а не какое-то мягкое погребальное полотно, идеальным образом оборачивающееся вокруг мумифицированного антигена.
Существовала только одна возможность: если структура антител изменчива, значит, кодирующие его гены тоже изменчивы – за счет мутаций. Генетик Джошуа Ледерберг из Стэнфорда не согласился с идеей Полинга и предложил альтернативу: “Несут ли антигены специфические инструкции для создания антител или отбирают клеточные линии, возникающие за счет мутаций?”11 По мнению Ледерберга, ответ был очевиден, как минимум в теории. В клеточной биологии и генетике (на самом деле по большей части в биологическом мире вообще) обучение и память обычно возникают в результате мутаций, а не инструкций или стремлений. У жирафа длинная шея не из-за того, что многие поколения его предков задирали голову, пытаясь достать до листьев на высоких деревьях. Это результат мутации с последующим естественным отбором, в результате которого появилось млекопитающее с протяженным позвоночником, способствовавшим появлению длинной шеи. Как антитела могли “научиться” сворачиваться таким образом, чтобы принимать форму антигена? Зачем антителам быть такими непостоянными, как волшебная ткань, способная самопроизвольно изменять форму, чтобы соответствовать антигену?
Конечно же, Ледерберг оказался прав. Правильный ответ на вопрос о синтезе антител был представлен в малоизвестной статье одного австралийского иммунолога, опубликованной в 1957 году в Australian Journal of Science (даже сегодня преподаватели иммунологии признаются, что никогда ее не читали). В 1950-е годы Фрэнк Макфарлейн
