Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Однако открытие антител не только позволило установить механизм действия вакцин, но и возродило к жизни мечту Пауля Эрлиха о “волшебной пуле”: если бы удалось каким-то образом заставить антитела атаковать раковые клетки или клетки патогенных микробов, было бы создано естественное лекарство против враждебных клеток. Это был бы совсем новый препарат – “лекарство на заказ”, призванное атаковать и уничтожать конкретную мишень.
Созданием таких терапевтических антител занимался аргентинский ученый Сезар Милыптейн, работавший в Кембридже. Впервые Милыптейн прибыл в Кембриджский университет еще студентом для изучения химии белков бактериальных клеток. Лаборатория состояла всего из одной комнаты. Для измерения кислотности растворов Мильштейну нужен был pH-метр, а у знаменитого специалиста по химии белков Фредерика Сенгера, работавшего в соседнем помещении, имелся лишь один такой инструмент в углу отдела биохимии. За случайными беседами и попеременной работой на pH-метре эти двое подружились. В 1958 году Сенгер был удостоен Нобелевской премии за установление структуры белка – фундаментальное достижение молекулярной биологии. В 1980 году он получил вторую Нобелевскую премию за открытие способа секвенирования ДНК.
В 1961 году Милыптейн вернулся в Аргентину, в Институт Мальбрана, где возглавил факультет молекулярной биологии. Однако этот переезд, вызванный горячим желанием вернуться на родину, вскоре обернулся кошмаром. Аргентину захватила волна острого сектантского национализма. Буквально через год после возвращения Милыптейна в Буэнос-Айрес, 29 марта 1962 года, в стране произошел очередной кровавый политический переворот, четвертый по счету в Аргентине, за которым последовали еще два.
В стране воцарился хаос. Евреев выгоняли из университетов. Некоторые сотрудники факультета Милыптейна были уволены, коммунистов расстреляли, а гражданских лиц, особенно евреев, бросили за решетку. Милыптейн – с еврейскими фамилией и происхождением, а также с либеральными взглядами – жил в страхе ареста и обвинения в распространении коммунистических идей. Воспользовавшись своими многочисленными связями, Сенгер устроил нелегальный вывоз Милыптейна из Аргентины и вернул того в Кембридж. Их общий pH-метр, перенесенный на верхний этаж лаборатории, оказался настоящим талисманом – неожиданным билетом назад в Англию для Милыптейна.
Вернувшись в Кембридж, Милыптейн переключился с изучения бактериальных белков на изучение антител. Его восхищала их специфичность, и он стал размышлять над превращением В-клеток в “волшебную пулю”. Нельзя ли взять плазматическую клетку, способную производить одно конкретное антитело, и превратить ее в фабрику по производству антител? Нельзя ли сделать из антител новое лекарство?
Трудность заключалась в том, что плазматические клетки не бессмертны. Они растут несколько дней, потом живут еще какое-то время, но в итоге ослабевают и умирают. Милыптейн в сотрудничестве с немецким клеточным биологом Жоржем Кёлером нашел блестящее и совершенно неожиданное решение: используя вирус, склеивающий клетки между собой, ученые соединили В-клетку с раковой клеткой. Меня по-прежнему поражает эта идея. Как им пришло в голову использовать “нежить”, чтобы реанимировать умирающего? Результатом их работы стала одна из самых удивительных клеток из известных науке. Плазматическая клетка сохранила способность производить антитела, а раковая клетка обеспечила ей бессмертие. Ученые назвали эту необычную клетку гибридомой: “гибрид”, понятное дело, от слова “гибрид”, а “ома” – окончание слова “карцинома”. Такая бессмертная плазматическая клетка может постоянно секретировать какой-то один вид антител. Антитела от клеток одного типа (иными словами, клонов) называют моноклональными антителами.
Статья Милыптейна и Кёлера была опубликована в 1975 году в журнале Nature15. За несколько недель до ее публикации Национальная корпорация развития исследований Великобритании (NRDC) заинтересовалась возможностью широкого коммерческого применения подобных антител: они могли стать основой новых, чрезвычайно специфичных лекарственных препаратов. Однако затем NRDC решила не патентовать метод или материалы исследования. В письменном заявлении было сказано, что “трудно определить какую-либо ближайшую практическую пользу”. Вероятно, из-за этого поверхностного суждения о применимости моноклональных антител NRDC и Кембриджский университет за несколько десятилетий лишились прибыли в миллиарды долларов.
Практическая польза этого открытия очевидна. Моноклональные антитела (сокращенно МоАЬ) можно использовать для обнаружения или маркировки клеток. Но самым важным, прибыльным и известным их применением стало использование в медицине: на их основе удается создавать широчайший спектр новых лекарств[91].
Обычно действие лекарства основано на его связывании с мишенью (как заметил Пауль Эрлих, наподобие ключа и замка) с последующим подавлением (или иногда активацией) функции этой мишени. Например, аспирин связывается с циклооксигеназой – ферментом, участвующим в процессах свертывания крови и воспаления. Следуя той же логике, антитела, предназначенные для связывания других белков, тоже можно превратить в лекарства. Может ли антитело взаимодействовать с белком на поверхности раковой клетки и запускать каскад событий, которые ее уничтожат? Или распознавать белок чрезмерно активной иммунной клетки, вызывающей ревматоидный артрит, и уничтожать ее?
В августе 1975 года пятидесятитрехлетний мужчина из Бостона (назовем его Н. Б.) обнаружил, что лимфатические узлы у него на шее и в подмышечных впадинах разбухли и стали болезненными на ощупь16. Появились сильная усталость и ночная потливость. Но прошел еще целый год, прежде чем он обратился к врачам в бостонский Онкологический институт Сидни Фарбера[92]. Обследовав Н.Б., онкологи обнаружили, что у него очень сильно увеличены не только лимфоузлы, но и селезенка – до такой степени, что ее внешний край прощупывался при пальпации живота.
Были выполнены некоторые лабораторные анализы. Количество белых клеток крови лишь немного превышало норму. Но вот профиль белых клеток оказался странным: лимфоциты не только присутствовали в избытке, но и были, казалось, злокачественными. В один из увеличенных лимфоузлов ввели тонкую и длинную иглу для биопсии и с ее помощью взяли образец ткани, который затем отослали на анализ патологоанатому. У Н. Б. была диагностирована диффузная низкодифференцированная лимфоцитарная лимфома.
Такая лимфома на поздней стадии – с увеличением селезенки и лимфатических узлов и циркулирующими лимфатическими клетками – имеет плохой прогноз. Пациенту частично удалили переполненную злокачественными клетками селезенку и назначили химиотерапию. В вену вводили одно лекарство за другим, чтобы убить опухолевые клетки. Ни одно из лекарств не работало. Количество опухолевых клеток продолжало расти.
Онколог Ли
