Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Даже после моего отъезда из Оксфорда мы с Энцо продолжали сотрудничать и выпускать совместные публикации. Он высылал мне в лабораторию пробирки с клетками для моих научных экспериментов. Я отправлял ему мамины рецепты для его кулинарных экспериментов. Мы встречались на семинарах в разных точках планеты и каждый раз продолжали беседу, будто ее и не прекращали. Наши интересы почти одновременно сместились от иммунологии к раку и в конечном итоге к иммунологии рака. С годами из его ученика я превратился в коллегу и друга. Но так и не научился варить для Энцо такой кофе, чтобы он остался доволен. Однажды я попытался, но он его выплюнул. Как выразился бы Вольфганг Паули, кофе был настолько плохим, что даже не был неправильным.
В начале 2019 года я узнал, что у Энцо диагностировали рак легкого в продвинутой стадии. Я был в шоке. Несколько дней не мог заставить себя ему позвонить. Прошла неделя или две, прежде чем я наконец позвонил ему из Нью-Йорка. Он немедленно поднял трубку. Он говорил о своем состоянии по-деловому. Может быть, те самые Т-клетки, на разгадку тайны которых он потратил жизнь, сумеют победить его рак. Как написал Ален Таунсенд об Энцо в журнале Nature Immunology: “Мы постоянно слышим выражение «победить рак», но оно является лишь бледным отражением активной, личной, упорной иммунологической борьбы против восставших клеток. Он хватался и боролся за каждый ресурс, который мог найти дома и во всем мире, используя каждую частичку своих глубоких знаний и опыта. Он делал это… спокойно, никогда не пропуская семинаров и не отказывая в общении своим студентам и коллегам. Он был символом бесконечной смелости”4.
В 2020 году, за несколько недель до того, как я должен был отправиться в Оксфорд с лекцией, я узнал, что Энцо умер. Я отменил поездку. Тот вечер я тихо просидел в лаборатории, вспоминая моего учителя, инструктора по приготовлению болоньезе, моего друга, удерживая воспоминания, пока они не застывали в памяти. Я был потрясен, опустошен, словно заторможен. И только потом, через несколько часов, горе взорвалось внутри меня жидкой волной.
Congelare; scongelare.
Внутренний и внешний мир отделены друг от друга мембранами. Что делают Т-клетки при проникновении инфекции? Представьте себе, что иммунная система человека видит два мира патологических микробов. Во “внешнем” мире бактерии или вирусы плавают за пределами клетки – в лимфе, крови или тканях. А во “внутреннем” вирусы внедряются внутрь клетки и живут там.
Именно этот второй мир создает метафизическую или, скорее, физическую проблему. Как уже было сказано, клетка представляет собой независимое существо, окруженное мембраной, отделяющей его от внешнего мира. Внутреннее содержимое (цитоплазма, ядро и так далее) – это закрытое пространство, достижимое снаружи только за счет сигналов или рецепторов, которые клетка решает разместить на своей поверхности.
Но что происходит, когда вирус поселяется внутри клетки? Скажем, когда вирус гриппа проникает в клетку и заставляет аппарат по производству белков синтезировать вирусные белки, неотличимые от собственных белков клетки? Именно это и делают вирусы: они становятся “своими”. Вирус гриппа превращает хозяйские клетки в настоящие “гриппозные фабрики”, синтезирующие тысячи вирионов в час. А поскольку антитела не могут проникнуть в клетку, как им распознать “жульническую” клетку, притворившуюся нормальной? И что в таком случае мешает всем вирусам превращать любые клетки нашего тела в идеальное убежище?
Ответы на эти вопросы, как мы вскоре увидим, можно найти в тех клетках, призывная песнь которых заставила меня перебраться из Калифорнии в лабораторию Алена Таунсенда в Оксфорде. Эти клетки, обладающие почти волшебной чувствительностью, отличают инфицированную вирусом клетку от здоровой и “свое” от “чужого”. Это чуткие и мудрые распознающие Т-клетки.
В 1970-е годы в Австралии иммунологи Рольф Цинкернагель и Питер Доэрти сделали первые шаги на пути к пониманию механизмов Т-клеточного распознавания5.[95] Они начали с изучения так называемых Т-киллеров: Т-лимфоцитов, которые распознают зараженные вирусом клетки и бомбардируют их токсичными веществами до тех пор, пока те не съеживаются и не умирают, тем самым выгоняя обустроившегося в них врага. Эти цитотоксичные клетки, клетки-киллеры, несут на поверхности специфический маркер – белок CD8.
Цинкернагель и Доэрти установили, что характерная особенность этих СП8-положительных (CD8 +) Т-клеток заключается в их способности распознавать вирусную инфекцию только в собственном организме. Задумайтесь: ваши Т-клетки могут распознать зараженные вирусом клетки только в том случае, если это клетки вашего, а не какого-то чужого тела.[96]
Вторая особенность Т-киллеров не менее загадочна. Хотя CD8+ Т-клетка умеет узнавать клетки собственного тела, она уничтожает только инфицированные клетки. Нет вирусной инфекции – некого и убивать. Как будто Т-клетка задает два независимых вопроса. Первый: принадлежит ли клетка, за которой я наблюдаю, моему телу? Иными словами, “своя” ли это клетка? И второй: заражена ли клетка бактерией или вирусом? Не изменилось ли “свое”? И только если ответы на оба вопроса положительные (свое и инфицированное), Т-клетка уничтожает мишень.
Короче говоря, Т-клетка эволюционировала таким образом, чтобы распознавать клетки собственного тела, но только измененные, в которых затаилась инфекция. Но как? С помощью генетических методов Цинкернагель и Доэрти связали распознавание “своего” с набором молекул, которые называют молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса I.[97]
Белок ГКГС можно сравнить с рамкой. Без правильной рамки или контекста (“собственной идентичности”) Т-клетка не может увидеть картину, даже если та представляет собой искаженную версию “своего”. И без картины внутри рамки (допустим, какой-то части вируса – инфицированного “своего”) Т-клетка тоже не распознает инфицированную клетку. Она может узнать только патоген и собственную клетку одновременно – картину и рамку[98].
Цинкернагель и Доэрти разгадали одну часть загадки: Т-клетки распознают инфицированные клетки собственного организма. Но вторая часть была не менее сложной. Да, в процессе задействован белок, молекула главного комплекса гистосовместимости класса I, но как клетка подает сигнал об изменениях, иными словами, как распознается инфицированная клетка собственного организма? Как именно CD8+ клетка находит клетку своего же тела с внедрившимся в нее вирусом гриппа?
Мой бывший руководитель Ален Таунсенд, который с годами стал моим другом, в 1990-е попытался ответить на этот вопрос, поначалу в Национальном институте медицинских исследований в районе
