Алексей Тополянский - Справочник практического врача. Книга 1
3-я стадия, терминальная, бластный криз. Отмечается выраженная тромбоцитопения, появление в периферической крови более 10 % уродливых бластных клеток. В костном мозге – сдвиг грану лопоэза влево, содержание бластов нарастает, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.
Процесс может распространяться на печень, селезенку, а в терминальной стадии пораженной может оказаться любая ткань. В клиническом течении XMЛ выделяют развернутую и терминальную стадии. В начале развернутой стадии у больного отсутствуют жалобы, не увеличена или незначительно увеличена селезенка, состав периферической крови изменен. В этой стадии диагноз можно установить путем анализа «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом в формуле до миелоцитов и промиелоцитов, обнаружения существенно повышенного соотношения лейкоциты/эритроциты в костном мозге и «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга. В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира миелоидной тканью. Развернутая стадия может продолжаться в среднем 4 года. При правильной терапии состояние больных остается удовлетворительным, они сохраняют трудоспособность, ведут обычный образ жизни при амбулаторном наблюдении и лечении. В терминальной стадии течение хронического миелолейкоза приобретает черты злокачественности: высокая лихорадка, быстро прогрессирующее истощение, боль в костях, резкая слабость, быстрое увеличение селезенки, печени, иногда увеличение лимфатических узлов. Для этой стадии характерны появление и быстрое нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения – анемия, тромбоцитопения, осложняющаяся геморрагическим синдромом, гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией, некрозами слизистых оболочек. Важнейшим гематологическим признаком терминальной стадии XMЛ является бластный криз – увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала чаще миелобластов, затем недифференцируемых бластов). Кариологически в терминальной стадии более чем в 80 % случаев определяется появление анеуплоидных клонов – кроветворных клеток, содержащих ненормальное число хромосом. Длительность жизни больных в этой стадии чаще не превышает 6-12 мес.
Лабораторные и инструментальные методы обследования.
– Развернутый анализ крови.
– Треианобиоисия с аспирацией костного мозга и последующим цитогенетическим исследованием; оценивается клеточный состав, степень фиброза, проводится цитохимическое исследование или проточная цитофлюориметрия.
– Цитогенетическое исследование клеток периферической крови и костного мозга, при возможности с помощью специфических проб к bcr/abl.
– Определение щелочной фосфатазы (она снижена) нейтрофилов периферической крови.
– УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, почки), при кожных поражениях – биопсия с последующим иммуногистохимическим исследованием. Это позволяет определить распространенность и массу опухоли.
Лечение. Терапию ХМЛ начинают с момента установления диагноза и обычно она проводится амбулаторно. В хроническую фазу болезни лечение направлено на снижение лейкоцитоза и лейкемической инфильтрации органов. Назначают гидроксимочевину в дозе 10–20 мг/кг веса/сут или бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/день до получения клинического ответа в виде снижения лейкоцитоза и уменьшении инфильтрации органов.
В развернутой стадии эффективна терапия бусульфаном в дозе 4 мг/сут (при уровне лейкоцитов более 100 000 в 1 мкл назначают до 6 мг/сут). Лечение проводят по возможности амбулаторно. При неэффективности бусульфана возможна его комбинация с гидроксимочевиной или цитарабином, однако эффект от этого обычно невелик. При значительной спленомегалии можно провести облучение селезенки. Одним из новых препаратов в лечении ХМЛ является альфа-интерферон. Назначение его в дозе 5–9 млн ЕД трижды в неделю п/к, в/к или в/м дает полные гематологические ремиссии у 70–80 % больных, а цитогенетические ремиссии у 60 % больных.
При переходе процесса в терминальную стадию используют комбинации цитостатических препаратов, применяемых для лечения острых лейкозов: винкристин и преднизолон, цитозар и рубомицин. В начале терминальной стадии нередко эффективен миелобромол. Хорошие предварительные результаты лечения как Ph'-позитивного ХМЛ, так и острого лимфобластного лейкоза с транслокацией t(9; 22), получены при использовании препарата нового поколения – ингибитора белка р210, мутантной тирозинкиназы. Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в I стадии заболевания, в 70 % случаев приводит к выздоровлению.
Течение, прогноз. На фоне химиотерапии средняя продолжительность жизни составляет 5–7 лет. Смерть при ХМЛ наступает в период бластного криза от инфекционных осложнений и геморрагического синдрома. Длительность жизни развития бластного криза редко превышает 12 мес. На прогноз существенно влияет наличие филадельфийской хромосомы и чувствительность заболевания к терапии. Использование альфаинтерферона существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему. В развернутой стадии терапия проводится амбулаторно.
Лимфопролиферативные заболевания зрелоклеточные (хронический лимфолейкоз, лимфоцитомы, волосатоклеточный лейкоз и др.) и бластные (лимфосаркомы).
К ним относятся костномозговые и внекостновые лимфатические опухоли. Они могут быть образованы бластными клетками (лимфосаркомы) и зрелыми лимфоцитами (зрелоклеточные лейкозы, лимфомы, или лимфоцитомы). Все лимфатические опухоли подразделяются в зависимости от их принадлежности к В– или Т-лимфоцитарному ряду.
Хронический В-клеточный лимфолейкоз (ХЛЛ) доброкачественная опухоль из CD5 позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг. Установлено, что В-клетки ХЛЛ могут быть как нативными (антигеннезависимой стадии дифференцировки – до соматической гипермутации), так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в зародышевом центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае течение заболевания более доброкачественное. В-ХЛЛ характеризуется увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке, печени. Болезнь нередко имеет наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые, В-ХЛЛ составляет около 25 % всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.
Патогенез. На уровне CD5 позитивного предшественника В клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12-й хромосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16-й хромосомы. Есть гипотеза, что при иммунологически зрелом В-ХЛЛ экспрессия антигена CD5 индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5 негативных опухолевых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих В-лимфоцитов (при иммунологически незрелом В-ХЛЛ) или В-клеток памяти (при иммунологически зрелом В-ХЛЛ). Нормальные клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивированные, митотически пассивные В-клетки. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т. е. субклонов. Клинически это проявляется в появлении симптомов интоксикации, трансформации В-ХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому или острый лейкоз, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами редко – в 1–3% случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG.
Классификация. Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд самостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению, локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные формы болезней отличаются и по программам лечения, и по продолжительности течения болезни. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномозговую формы.
Клиническая картина. Синдром лимфаденопатии – увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селезенка, печень. Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли. В крови – абсолютный лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов.
Нередкое осложнение – аутоиммунная гемолитическая анемия. При этом отмечается легкая желтушность, ретикулоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга.
