Алексей Тополянский - Справочник практического врача. Книга 1
Определение морфологии бластных клеток методом световой микроскопии.
Цитохимическое исследование – основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят в целях выявления специфических для различных бластов ферментов. Так, при острых лимфобластных лейкозах определяется положительная ШИК-реакция на гликоген, поскольку микроскопическая картина сходна с таковой при остром миелоидном лейкозе, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлорацетатэстеразу. При острых миелобластных лейкозах – положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорацетатэстеразу. ШИК-реакция зависит от формы острого миелоидного лейкоза.
Иммунофенотипирование бластов проводится автоматизированным методом – на проточном цитофлюориметре или имму но ферментным методом на стекле с использованием световой микроскопии. Последний имеет то преимущество, что его можно проводить параллельно с цитохимическим исследованием. Иммунофенотипирование позволяет определить с помощью моноклональных антител наличие или отсутствие различных специфических мембранных, цитоплазматических и ядерных антигенов на бластных клетках. Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагностики острых лимфобластных лейкозов, а также в трудных случаях дифференциальной диагностики острых лимфобластных и миелобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное.
Цитогенетическое исследование бластных клеток не только является важным диагностическим методом, но и свидетельствует о прогнозе болезни.
Другие обязательные первичные методы исследования.
Исследование ликвора. Повышенный цитоз за счет бластов указывает на нейролейкемию, повышенное давление ликвора – на внутричерепную гипертензию, обусловленную поражением твердой мозговой оболочки.
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: расширение тени средостения за счет увеличения внутригрудных лимфатических узлов, лейкемиды в легких.
Биохимический анализ крови, электро– и эхокардиография необходимы для определения исходных показателей функций жизненно важных органов и проводятся перед началом и во время химиотерапии, поскольку применяемые цитостатики обладают кардио-, гепато– и нефротоксичными свойствами.
УЗИ увеличение печени и селезенки, очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах.
Лечение проводят только в условиях специализированного отделения (гематологического, онкологического), при наличии изоляторов (боксов), реанимационного оборудования, отделения переливания крови. Для проведения частых инфузий, трансфузий показана катетеризация центральной вены.
Полихимиотерапия направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания, состоит из нескольких этапов, различна при лимфобластных и миелобластных лейкозах. Дозы вводимых препаратов зависят от площади поверхности тела больного, рассчитываемой по соотношению массы тела и роста пациента. Включает в себя фазу индукции (достижения) ремиссии, консолидации (закрепления) ремиссии, реиндукции (усиление терапии для элиминации возможного остаточного опухолевого клона), профилактики нейролейкемии и поддерживающей терапии. Начинать лечение химиопрепаратами до установления типа (лимфобластный, миелобластный) и варианта острого лейкоза нельзя.
Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ). Выделяют группы стандартного и высокого риска ОЛЛ (за исключением варианта В-ОЛЛ, который лечат по иной программе).
К группе стандартного риска относят больных с Common пре-пре-В, пре-В и Т-ОЛЛ в возрасте от 15 до 35 лет и от 51 до 65 лет; не лечившихся по поводу данного заболевания ранее; с числом лейкоцитов менее 30 000/мкл; при получении ремиссии в течение первых 4 нед терапии. К группе высокого риска относятся больные: с ранним пре-пре-В-ОЛЛ, билинейным ОЛЛ, в возрасте от 15 до 50 лет; Common пре-пре-В, пре-В и Т-ОЛЛ в возрасте от 35 до 50 лет; при обнаружении t(9; 22), экспрессии миелоидных маркеров на лимфобластах; с числом лейкоцитов более 30 000/мкл; при отсутствии ремиссии на 28-й день терапии.
Протокол стандартного риска
Индукция ремиссии (в среднем продолжается 2 мес). Используют комбинации винкристина в разовой дозе 1,4 мг/м2 (не выше 2 мг) в/в, преднизолона в дозе 60 мг/м2 внутрь, даунорубицина в дозе 45 мг/м2 в/в, 5000 ЕД L-аспарагиназы в/в, циклофосфамида в дозе 600 мг/м2 в/в, цитарабина в дозе 75 мг/м2 в/в, 6-меркапторпурина 60 мг/м2 внутрь и 6 люмбальных пункций с интратекальным 15 мг метотрексата, 30 мг преднизолона и 30 мг цитарабина.
Консолидацию ремиссии проводят в течение 5 дней на 13, 17, 31, 35-й нед лечения. Применяют в/в вепезид 120 мг/м2 и цитарабин 75 мг/м2.
Реиндукцию ремиссии проводят с 21 по 26 нед лечения и далее через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в течение 2 лет. Препараты и их дозы аналогичны применяемым при индукции ремиссии.
Поддерживающую терапию проводят метотрексатом 20 мг/м2 в/в и 6-меркаптопурином 60 мг/м2 внутрь через 3–4 нед после последнего курса консолидации в течение 2 лет.
Протокол высокого риска
Терапия группы высокого риска отличается тем, что после стандартной индукции ремиссии проводится жесткая консолидация двумя 7-дневными курсами RACOP с интервалом 4–5 нед (рубомицин 45 мг/м в/в, цитарабин 100 мг/м2 в/в, циклофосфамид 400 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2, но не более 2 мг в/в и преднизолон 40 мг/м2 внутрь).
После окончания консолидации и оценки результатов в зависимости от получения (А) или отсутствия (В) ремиссии проводится постконсолидационная терапия, включающая:
(A). Протокол лечения стандартного риска начиная с 6-недельной реиндукции с последующими двумя курсами поздней консолидации вепезидом и цитарабином, постоянная поддерживающая терапия 6-меркаптопурином и метотрексатом, прерываемая 6-недельными курсами реиндукции, проводимых с интервалом 3 мес в течение 2 лет.
(B). Ротирующие курсы RACOP, СОАР (циклофосфамид 400 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 в/в, цитарабин 60 мг/м2 в/в, преднизолон мг/м2 внутрь) и СОМР (циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в, винкристин 1,4 мг/м2 в/в, метотрексат 12,5 мг/м2 в/в дважды и преднизолон 100 мг внутрь). Поддерживающая терапия не проводится.
Полихимиотерапия В-лимфобластного лейкоза и пре-В-лимфобластных и Т-лимфобластных лимфосарком отличается тем, при лечении этих форм используются высокие дозы метотрексата (1500 мг/м2), циклофосфана (1000 и 1500 мг/м2), L-аспарагиназы (10 000 ЕД).
При Т-лимфобластном лейкозе и лимфосаркоме проводится облучение средостения в суммарной дозе 20 Гр.
Острые миелобластные лейкозы. «Золотым» стандартом полихимиотерапии острых миелобластных лейкозов является программа «7+3».
Индукция ремиссии. Цитарабин в/в капельно каждые 12 ч по 100 мг/м2 в течение 7 дней, даунорубицин в разовой дозе 60 мг/м2 в/в через 2 ч после введения цитарабина в течение 3 дней. Проводится 2 курса, продолжительность курса 21–28 дней.
Консолидация ремиссии – 2 курса «7+3».
Поддерживающая терапия курсами «7+3» с 6-недельным интервалом в течение года с заменой рубомицина на 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м2 дважды в день внутрь.
При гиперлейкоцитозе выше 100 000/мкл перед началом индукционных курсов показана терапия гидроксимочевиной в дозе 100–150 мг/кг веса до снижения числа лейкоцитов ниже 50 000/мкл. Если на фоне гиперлейкоцитоза развивается спутанность сознания, одышка, на рентгенограмме выявляется интерстициальное поражение легких – усиление сосудистого рисунка (признаки «лейкоцитарных стазов»), необходимо проведение 2–4 сеансов лекафереза.
Полная ремиссия констатируется при наличии в пунктате костного мозга менее 5 % бластных клеток при количестве нейтрофилов в периферической крови не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 100 000/мкл. Первая контрольная пункция проводится на 14-21-й день после первого индукционного курса.
Профилактика нейролейкемии проводится только при острых лимфобластных, миеломонобластном и монобластном лейкозах, а также при всех формах OMЛ с гиперлейкоцитозом и включает периодическое интратекальное введение трех препаратов (см. Протокол лечения острых лимфобластных лейкозов) и краниальное облучение в суммарной дозе 2,4 Гр.
Одним из важнейших достижений гематологии в последнее десятилетие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиноевой кислоты на бластные клетки острого промиелоцитарного лейкоза. Появление коммерчески доступного препарата ол-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) изменило судьбу больных с этой формой миелобластного лейкоза: из прогностически наименее благоприятного он превратился в наиболее курабельный. ATRA принимают внутрь в дозе 45 мг/м2 в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но общей продолжительностью не более 90 дней). Такая терапия позволяет получить 85–96 % ремиссий и 5-летнюю выживаемость у 78 % больных. В 25 % случаев при терапии ATRA развивается так называемый ретиноидный синдром, характеризующийся фебрильной лихорадкой без признаков инфекции, дыхательной недостаточностью, кровохарканьем, рентгенологической картиной легких, напоминающей респираторный дистресс-синдром, гипотензией, почечной и печеночной недостаточностью. Это грозное осложнение, которое может стать непосредственной причиной смерти этих больных. Необходимо срочное назначение дексаметазона в дозе 20 мг/м2/сут, с постепенным снижением дозы после купирования ATRAсиндрома. При необходимости – перевод больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ).
