Алексей Тополянский - Справочник практического врача. Книга 1
Одним из важнейших достижений гематологии в последнее десятилетие стало обнаружение дифференцирующего эффекта дериватов ретиноевой кислоты на бластные клетки острого промиелоцитарного лейкоза. Появление коммерчески доступного препарата ол-транс-ретиноевой кислоты (ATRA) изменило судьбу больных с этой формой миелобластного лейкоза: из прогностически наименее благоприятного он превратился в наиболее курабельный. ATRA принимают внутрь в дозе 45 мг/м2 в два приема за 4 дня до первого индукционного курса «7+3» и до достижения полной ремиссии (но общей продолжительностью не более 90 дней). Такая терапия позволяет получить 85–96 % ремиссий и 5-летнюю выживаемость у 78 % больных. В 25 % случаев при терапии ATRA развивается так называемый ретиноидный синдром, характеризующийся фебрильной лихорадкой без признаков инфекции, дыхательной недостаточностью, кровохарканьем, рентгенологической картиной легких, напоминающей респираторный дистресс-синдром, гипотензией, почечной и печеночной недостаточностью. Это грозное осложнение, которое может стать непосредственной причиной смерти этих больных. Необходимо срочное назначение дексаметазона в дозе 20 мг/м2/сут, с постепенным снижением дозы после купирования ATRAсиндрома. При необходимости – перевод больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ).
ATRA при ОПЛ применяется только при цитогенетическом обнаружении транслокаций t(15; 17). При ее отсутствии или вариантных формах транслокаций ол-транс-ретиноевая кислота неэффективна.
Сопутствующая терапия проводится для борьбы с инфекциями при агранулоцитозе, снижения интоксикации, обусловленной системной токсичностью химиопрепаратов, лизисом опухоли. Обязательные анализы: общий анализ крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, лейкоцитарной формулы крови, тромбоцитов, содержание гемоглобина) – 2–3 раза в неделю (при нарастающей цитопении – чаще); биохимический анализ крови (показатели функций почек, печени); кислотно-основное состояние; ЭКГ – ежемесячно. После каждого курса; эхо-КГ (фракция изгнания) – перед началом химиотерапии и после каждого очередного курса.
Частота исследований увеличивается в зависимости от показаний (нарастающая цитопения, нарушение функций почек, печени, сердечная недостаточность и т. д.).
Профилактика инфекций – главное условие выживания пациентов с нейтропенией, возникшей вследствие химиотерапии.
Необходима полная изоляция пациента, строгий санитарно-дезинфекционный режим – влажные уборки с антисептическими средствами (до 4–5 раз в сутки), проветривание и УФО палат с экранизацией больного, по возможности – специальная система кондиционирования боксов ламинарными потоками стерильного воздуха; использование одноразового инструментария, стерильной одежды медицинским персоналом, масок, обуви.
При повышении температуры тела проводят клиническое и бактериологическое исследования и немедленно начинают лечение комбинациями антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринов, аминогликозидов, полусинтетических пенициллинов, меронема, тиенама. При вторичных подъемах температуры тела, возникших после лечения антибиотиками, обычно эмпирически применяют противогрибковые средства (амфотерицин В, дифлюкан) и противовирусные препараты – ацикловир. При пневмоцистных пневмониях применяют высокие дозы внутривенного бисептола – 120 мг/кг в сутки (т. е. доза триметоприма 20 мг/кг/сут), при цитомегаловирусных инфекциях применяется ганцикловир.
Для профилактики и лечения нейтропении можно назначить препараты гранулоцитарного (нейпоген) и гранулоцитарно-макрофагального (граноцит) колониестимулирующих факторов. При острых миелобластных лейкозах эти препараты относительно противопоказаны.
Заместительная терапия необходима при тромбоцитопении, глубокой анемии, нарушениях свертывания крови.
Трансфузия эритроцитной массы показана в случаях, когда содержание гемоглобина менее 60 г/л при клинических проявлениях анемии, перед предстоящим введением цитостатиков (одышка, сердцебиение при незначительных физических нагрузках).
Трансфузия тромбоцитной массы или тромбоконцентрата (снижает риск кровотечений) показана при появлении петехиальной кровоточивости на фоне содержания тромбоцитов менее 20 000/мкл. При остром промиелоцитарном лейкозе, характеризующемся выраженным геморрагическим синдромом, критический, требующий трансфузий, показатель содержания тромбоцитов может составлять 50 000/мкл и выше. Нередко трансфузии тромбоцитной массы сочетают с трансфузиями свежезамороженной плазмы (СЗП) для потенцирования антигеморрагического эффекта, поскольку нередко помимо тромбоцитарного гемостаза нарушается и плазменный.
При компенсированном состоянии больного следует ограничить показания к заместительной терапии во избежание заражения гепатитом и сенсибилизации.
Трансплантация костного мозга и периферических стволовых клеток крови. Применяется аутотрансплантация костного мозга и стволовых клеток крови, полученных от самого пациента в полной ремиссии, или аллотрансплантация от родственного или неродственного донора. Показаниями к трансплантации: прогностически неблагоприятный острый лейкоз в первой ремиссии, во второй и последующих ремиссиях, при неполных ремиссиях (бластоз в костном мозге не более 20 %) – только аллотрансплантация. Оптимальный донор для аллотрансплантации – однояйцовый близнец или сибс.
Перед операцией проводят химиотерапию в сверхвысоких дозах, изолированно или в сочетании с тотальным облучением тела (в целях полного уничтожения лейкозных клеток).
Для аутотрансплантации используют костный мозг или стволовые клетки крови, собранные в период ремиссии.
Основное осложнение – реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), развивается вследствие пересадки Т-лимфоцитов донора, распознающих антигены реципиента как чужеродные и вызывающих иммунную реакцию против них. Острая реакция развивается в течение 7-100 дней после трансплантации, отсроченная – через 6-12 мес. Основные органы-мишени – кожа (дерматит), желудочно-кишечный (диарея) и печень (токсический гепатит). Для лечения РТПХ применяют циклоспорин в дозе 3 мг/кг в сутки до купирования клинических проявлений с постепенной последующей отменой препарата (не более 25 % дозы препарата в неделю).
На течение посттрансплантационного периода влияют также подготовительные схемы лечения, контаминированность конкретного больного вирусами гепатитов, цитомегалии, Эпштейна – Барр.
ЛЕЙКОЗЫ ХРОНИЧЕСКИЕ.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – миелоидная опухоль, возникающая на уровне полипотентной клетки предшественницы, пролиферация и дифференцировка которой приводят к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами. Поражается как гранулоцитарный, так и тромбоцитарный и эритроцитарный ростки костного мозга. Этот самый распространенный из всех лейкозов составляет 20 % всех взрослых и 5 % всех детских гемобластозов. Не выявляется расового или полового преобладания в заболеваемости.
Доказана возможная роль в возникновении заболевания ионизирующего излучения и других экзогенных мутагенных факторов.
Патогенез. На уровне очень ранней клетки-предшественницы происходит транслокация t(9; 22), что приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок р210, обладающий свойствами тирозинкиназы. Экспансия Ph'-noзитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных областях объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза. Период полужизни гранулоцита XMЛ превышает таковой нормального гранулоцита в 10 раз.
Различают три клинические стадии хронического миелолейкоза.
1-я стадия, развернутая. В периферической крови обнаруживаются нейтрофилез, гранулоциты всех стадий созревания, эозинофилия, базофилия. Число тромбоцитов обычно нормальное. Бластов 1-2-3%. Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Может быть увеличено количество эозинофилов, базофилов, мегакариоцитов.
2-я стадия, переходная. В периферической крови увеличено содержание незрелых форм (промиелоциты 20–30 %); базофилия. Тромбоцитоз, реже – тромбоцитопения. Бластов – до 10 %. В костном мозге – многоклеточность, выраженный сдвиг гранулопоэза влево, увеличение числа промиелоцитов, содержание бластов около 10 %.
3-я стадия, терминальная, бластный криз. Отмечается выраженная тромбоцитопения, появление в периферической крови более 10 % уродливых бластных клеток. В костном мозге – сдвиг грану лопоэза влево, содержание бластов нарастает, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.
