Алексей Тополянский - Справочник практического врача. Книга 1
Нередкое осложнение – аутоиммунная гемолитическая анемия. При этом отмечается легкая желтушность, ретикулоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга.
Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными антителами и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение – аутоиммунный агранулоцитоз.
Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии. У больных очень часто отмечаются выраженные инфильтративные кожные реакции на укусы комаров.
Доброкачественная форма ХЛЛ. В анализах крови – очень медленное, заметное лишь на протяжении 2–3 лет (но не месяцев) нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10–12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак). Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей формой ХЛЛ. Определенных сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.
Прогрессирующая форма ХЛЛ. Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем – подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки по плотности соответствуют таковым в сегменто-ядерных нейтрофилах, темные зоны перемежаются светлыми – «горы и долины» географической карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузно-интерстициальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1–3% случаев.
Опухолевая форма ХЛЛ. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50 тыс./мкл), нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате – диффузный. В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами. В лимфоузлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. Частота перерождения в злокачественную опухоль не изучена.
Абдоминальная форма ХЛЛ. Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате – диффузная пролиферация. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с другими формами ХЛЛ и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения в саркому нет.
Селезеночная форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате – диффузный. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфоцитомой («лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных сведений о частоте перерождения нет.
Пролимфоцитарная форма В-клеточного ХЛЛ. В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме В-ХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно – IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточной формой хронического пролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофенотипирование).
Костномозговая форма ХЛЛ (очень редкая форма). Субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы не увеличены, селезенка, как правило, не увеличена. Перерождение в саркому не описано, иммунофенотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии.
Общие признаки злокачественного перерождения ХЛЛ.
Злокачественное перерождение ХЛЛ проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной, или гомогенной, реже – бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и костном мозге может оставаться морфологически зрелой. Более редкий вариант злокачественного перерождения ХЛЛ – появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении ХЛЛ эффект монотерапии исчезает, а интенсивная полихимиотерапия сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.
Диагноз. Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях 600 · 109/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый.
Характерный признак – тени Боткина – Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов). Постепенно с годами может нарастать нормоцитарная нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко гранулоцитов). В этих случаях в крови наблюдается ретикулоцитоз, тромбоцитопения. Больные желтушны.
Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемолизе – расширение красного ростка.
Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни.
Серологические исследования. При аутоиммунном гемолизе – положительная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении – выявляются антитромбоцитные антитела.
Иммунофенотипирование (все вышеперечисленные формы). Помимо общих антигенов В-лимфоцитов (CD79a, CD19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют антигены CD5 и CD23. Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, SIgD+/-. Антиген CD10 при ХЛЛ не экспрессируется.
Иммунохимический анализ крови, мочи. Часто снижено содержания всех классов иммуноглобулинов. В некоторых случаях определяется секреция моноклонального иммуноглобулина, чаще типа IgM.
Цитогенетический анализ опухолевых клеток. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В половине случаев В-ХЛЛ выявляется трисомия 12-й хромосомы (+12) или делеция 13q (del 13q). В четверти случаев определяется транслокация, вовлекающая 14q32 или делеция 11q. В части случаев наблюдаются делеции 6q и 17р. Эти цитогенетические нарушения (особенно +12, del 11q, 6q и 17р) могут появляться в ходе прогрессии и саркомной трансформации. +12, del 11q и del 17p являются признаками плохого прогноза, del 13q, наоборот, прогностически благоприятна.
Диагноз основывается на клинических данных – увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция. При лейкоцитозе менее 100 000/мкл интоксикации нет. Общий анализ крови – абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристиками лимфоцитов, тени Боткина – Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга по данным миелограммы, интерстициальный или диффузный тип роста в трепанобиоптате. Характерный иммунофенотип опухолевых клеток. Выявление типичных цитогенетических нарушений.
Лечение. Болезнь неизлечима современными методами. При доброкачественной форме показано только наблюдение, периодически (1 раз в 3–6 мес) проводятся контрольные анализы крови. Критерий «спокойного» течения болезни – длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии. Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100 000/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль.
Глюкокортикоиды при В-ХЛЛ противопоказаны, их используют только в случаях тяжелых аутоиммунных осложнений.
