Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи

“подносы” своим внутренним содержимым и тем самым привлекая Т-киллеров и Т-хелперов. Это часть общей системы наблюдения за клетками, инфицированными вирусами. Однако существуют специализированные клетки, которые так тонко настроены на привлечение Т-клеток (они специализируются именно на презентации антигенов), что их главная и единственная функция заключается в выявлении патогенов и стимуляции иммунного ответа. Эти клетки, обнаруженные Ральфом Штейнманом, живут главным образом в селезенке и выпускают десятки отростков, привлекающих Т-клетки приблизиться и осмотреться. Штейнман обнаружил их под микроскопом в 1970-е годы и почти сорок лет исследовал их функцию. Они обладают одним из самых мощных механизмов для захвата вирусов и бактерий, одной из самых эффективных систем презентации комплексов молекул ГКГС с пептидами, самым плотным набором поверхностных молекул для активации Т-клеток и одним из самых мощных механизмов производства молекулярных сигналов для активации как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Их называют дендритными клетками, от греческого слова “дендрит” – “отросток”, поскольку они обладают многочисленными отходящими от тела отростками (возможно, отростки эволюционировали для создания отдельных посадочных мест для Т-клеток). Но и в метафорическом смысле это клетки со многими возможностями, способные координировать все аспекты действия многофункциональной иммунной системы и активировать ее для ответа на инфекцию. Возможно, дендритная клетка самой первой встречает патоген на передней линии защиты и запускает иммунный ответ. Ральф Штейнман умер в Нью-Йорке 30 сентября 2011 года, за несколько дней до того, как Нобелевский комитет вручил ему премию за его открытие (трагическая ситуация, когда премия была, а лауреата не было; Нобелевскую премию не присуждают посмертно, но решение о награждении Штейнмана приняли задолго до его смерти, так что честь все же была ему оказана). Ученые, врачи и ученики Штейнмана выражали соболезнования и отдавали дань его заслугам. Одно из таких посвящений, написанное иммунологом из Сиэтла Филом Гринбергом, я нахожу наиболее символичным: его заголовок возвращает нас к истокам клеточной биологии – к Левенгуку, Гуку и Вирхову, которые смотрели в микроскоп и открывали новый биологический мир. Статья называется “Ральф М. Штейнман. Человек, микроскоп, клетка и многое другое”. История почти любого исследователя, упомянутого в моей книге, описывается этими тремя словами. Ученый. Микроскоп. Клетка.

103

В 2008 году Люк Монтанье и Франсуаза Барре-Синусси были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине (совместно с Харальдом цур Хаузеном, открывшим роль папилломавирусов в развитии рака шейки матки). – Прим. перев.

104

Резервуарами для ВИЧ также служат глиальные клетки головного мозга (астроциты) и резидентные макрофаги мозга (микроглиальные клетки). Сопровождающие инфекцию изменения нервной ткани могут приводить к развитию ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных расстройств. – Прим. науч. ред.

105

В клеточной биологии разграничение между “своим” и “чужим” касается не только поведения Т-клеток. Мать, которая вынашивает дитя, несет в теле “чужое”. Почему ее организм не отторгает чужеродное тело? В нашем кишечнике обитают сотни миллионов микробов, пользующихся иммунной неприкосновенностью. Почему мы толерантны к этим бактериям, но атакуем патогенные организмы? Клеточные биологи до сих пор ищут ответы на эти вопросы. Быть может, в следующем издании книги мы сумеем на них ответить, поскольку наши знания постоянно углубляются. Пока в клеточной биологии лучше всего изучены механизмы Т-клеточной толерантности, и именно об этом мы будем говорить на следующих страницах.

106

Литтл широко признан в качестве видной фигуры в области пересадки органов, но его критиковали за сотрудничество с производителями сигарет в 1950-е годы, когда он работал в Исследовательском институте табака, пропагандировавшем безопасность курения.

107

В 1980 году Джордж Снелл был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине совместно с Барухом Бенасеррафом и Жаном Доссе за открытие главного комплекса гистосовместимости. – Прим. перев.

108

Существует еще и третья тема исследований, касающаяся способности рака ускользать от действия лекарств и природных защитных сил организма, и ее значение постоянно возрастает. Раковые клетки научились создавать вокруг себя уникальную среду (обычно из нормальных клеток), которая непроницаема для лекарств или активным образом создает лекарственную устойчивость. Аналогичным образом эта клеточная среда помогает раковым клеткам ускользать от иммунной системы, блокируя действие Т-клеток, клеток-киллеров и других иммунных клеток, поскольку не позволяет им близко подобраться к раковым клеткам или создает кровеносные сосуды, снабжающие опухоль питательными веществами. До настоящего времени попытки нарушить кровоснабжение опухолей с помощью лекарств приносили весьма скромные результаты. Такая же ситуация наблюдается с попытками заставить иммунные клетки сохранять активность в “микроокружении” опухоли. Одно из самых страшных изображений, виденных мной за последнее время, – опухоль в окружении оболочки из нормальных клеток, не подпускающих активированные Т-клетки. Т-клетки образуют кольцо вокруг клеточного каркаса, которым окружили себя раковые клетки, но не могут сквозь него пройти. Иммунолог Руслан Меджитов называет это “моделью клиентских клеток”: раковые клетки притворяются клетками того органа, в котором растут (точнее, эволюционируют таким образом, чтобы быть на них похожими), как грабитель притворяется клиентом магазина, пока полиция (иммунная система) повсюду рыщет.

109

Я пытался по возможности не использовать специальные иммунологические термины. На самом деле В 7 представляет собой комплекс двух молекул – CD80 и CD86. Существуют и другие системы защиты, предотвращающие аномальную активацию Т-клеток. Например, белок CD28, впервые обнаруженный иммунологом Крейгом Томпсоном, сейчас активно изучается в нашей и других лабораториях.

110

Со временем ученые установили, что у Т-клеток есть несколько контрольных точек и что все они служат для предотвращения нападок сорвавшихся с цепи Т-клеток на собственный организм.

111

На самом деле PD-L1 – это больше, чем жилет безопасности. Этот белок индуцирует гибель Т-клеток, полностью предотвращая их атаку.

112

Почему и как – почему, почему, почему, как, как — раковая клетка может обманывать Т-клетки, специально предназначенные для ее уничтожения? Этот вопрос назойливо звучит в современной иммунотерапии. Какие-то элементы солидных опухолей (возможно, среда, которую они создают вокруг себя) обманывают и ингибируют даже самые мощные механизмы активации Т-клеток. Но что это за “элементы”? Наиболее солидные доказательства (и это не игра слов) сводятся к тому, что атака иммунной системы на раковые клетки происходит лишь в том случае, если в солидной опухоли может возникнуть полностью функциональный лимфоидный орган, содержащий нейтрофилы, макрофаги, Т-хелперы, клетки-киллеры и организованную клеточную структуру. Этот вторичный лимфоидный орган аналогичен лимфатическому узлу, который обычно возникает при нападении