Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Эмиль Адольф фон Беринг стал первым лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине (1901 года) “за работу по сывороточной терапии, главным образом за ее применение при лечении дифтерии, что открыло новые пути в медицинской науке и дало в руки врачей победоносное оружие против болезни и смерти”. – Прим. перев.
83
Пауль Эрлих был удостоен Нобелевской премии за работы в области иммунологии в 1908 году (совместно с Ильей Мечниковым). – Прим. перев.
84
Лорел и Харди – англо-американские комические актеры, одна из наиболее популярных комедийных пар в истории кино. – Прим. перев.
85
Джеральд Эдельман и Родни Портер разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за 1972 год. – Прим. перев.
86
Лайнус Полинг – дважды нобелевский лауреат. В 1954 году он был удостоен Нобелевской премии по химии “за изучение природы химической связи и его применение к объяснению строения сложных молекул”, а в 1962 году – Нобелевской премии мира за деятельность, направленную на запрещение ядерных испытаний в атмосфере. – Прим. перев.
87
Джошуа Ледерберг был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1958 году совместно с Джорджем Бидлом и Эдуардом Тейтемом за исследования в области генетики микроорганизмов; Фрэнк Бёрнет был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1960 году совместно с Питером Медаваром за открытие приобретенной иммунной толерантности. – Прим. перев.
88
Я слегка упростил картину, но отразил общую схему производства антител. Основные этапы процесса следующие: активация В-клеточного рецептора антигеном, секреция этих рецепторов в кровоток, постепенное уточнение структуры антител, непрерывное производство антител плазматическими клетками и превращение некоторых активированных В-клеток в В-клетки памяти. Как мы вскоре увидим, некоторые клетки, секретирующие антитела, – плазматические клетки – также являются долгоживущими. И оба типа участвуют в сохранении памяти о предыдущей инфекции. В этом процессе важную роль играют Т-клетки, о которых мы поговорим в следующих главах.
89
Судзуми Тонегава был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1987 году за открытие генетического механизма, объясняющего разнообразие антител. – Прим. перев.
90
Данный процесс называют созреванием аффинности. Он продолжается до тех пор, пока не достигается чрезвычайно высокое сродство антитела к антигену.
91
В 1984 году Сезар Милыптейн и Жорж Кёлер были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине “за разработку теорий специфичности и развития иммунной системы и открытие принципов выработки моноклональных антител с помощью гибридом”. —Прим. перев.
92
Теперь это Институт раковых исследований Даны – Фарбера.
93
Теперь это Институт молекулярной медицины Уизералла.
94
Теперь мы знаем, что каждый из этих вирусов приобрел специфический механизм, позволяющий оставаться незаметным для иммунной системы. Это явление называют уклонением вирусов от иммунитета. В отношении вируса Эпштейна – Барр данные иммунолога Марии Мазуччи и моя собственная работа позволили получить один и тот же ответ. Геном этого вируса содержит много генов. Но как только вирус проникает в В-клетку, он отключает большинство из них, за исключением двух: EBNA1 и LMP2. Вообще говоря, белок EBNA1 – идеальная мишень для Т-клеток, но, как это ни странно, он остается для них невидимым. Отчасти причина в том, что EBNA1 внутри клетки не распадается на фрагменты. Как мы вскоре обсудим, Ален Таунсенд обнаружил, что Т-клетки могут распознавать только части вирусных белков (пептиды), связанные с молекулами, которые называются молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). A EBNA1, как выясняется, не образует никаких пептидов. Белок LMP2, вероятно, имеет другие механизмы уклонения от иммунитета, но они пока неизвестны. Вирус простого герпеса использует иной подход, нарушая механизм транспорта пептидов для загрузки на молекулы ГКГС. Цитомегаловирус использует третий маневр: он производит белок, способный разрушать молекулы ГКГС – те самые молекулы, что позволяют Т-клеткам обнаруживать инфицированные этим вирусом клетки.
95
В 1996 году австралиец Питер Доэрти и швейцарец Рольф Цинкернагель были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие механизмов распознавания иммунной системой чужеродных микроорганизмов и собственных молекул. – Прим. перев.
96
Если Т-клетка и клетка-мишень “не совпадают” (т. е. происходят из разных организмов и несут на поверхности разные белковые маркеры), иммунная система все равно их убьет, вне зависимости от того, инфицированы они или нет. В этом суть отторжения пересаженных тканей: если встроить в ваше тело чужеродные клетки, они будут отторгнуты. Мы вернемся к распознаванию “чужого” на последующих страницах.
97
Белки ГКГС класса I существуют в тысячах вариантов. У каждого из нас своя уникальная комбинация генов ГКГС класса I. Т-клетки анализируют в первую очередь именно эти собственные белки. Если инфицированная клетка и CD8 + Т-клетка принадлежат одному человеку (с одними и теми же молекулами ГКГС класса I), происходит узнавание – и инфицированная клетка уничтожается.
98
По-видимому, за этим кроется глубокая эволюционная логика. Пептидные фрагменты, представляемые макрофагами или моноцитами, указывают на “правильную” инфекцию. Свободно плавающие частицы (без рамки, обеспеченной фагоцитирующей клеткой, и не представленные должным образом) могут быть случайными обломками или, что хуже, фрагментами человеческих клеток. Иммунный ответ против фрагментов собственных клеток (аутоиммунная реакция) – катастрофическое проявление Т-клеточного иммунитета.
99
Нуклеопротеин – это белок вируса гриппа, который синтезируется внутри клетки. Далее он упаковывается в вирусную частицу. Этот белок не имеет сигнальных последовательностей, которые помогали бы ему добраться до поверхности клетки, поэтому Ален Таунсенд раздумывал над тем, как Т-клетка может его находить.
100
Отсылка к книге “Наш человек в Гаване” английского писателя Грэма Грина. – Прим. перев.
101
Заметим, что некоторые внутриклеточные пептиды (обычно отходы жизнедеятельности) тоже направляются для расщепления в лизосомы и представляются на молекулах ГКГС класса II.
102
Наша борьба с патогенами настолько отчаянна и непрерывна, что помощь требуется даже клеткам-помощникам. Многие типы клеток, включая моноциты, макрофаги и нейтрофилы, о которых мы уже упоминали, выставляют на своей поверхности комплексы пептидов с молекулами ГКГС, нагружая молекулярные
