Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
60
Невозможно перечислить всех, кто участвовал в развитии данной технологии, таких ученых очень много, но некоторые выделяются на общем фоне. В 1990-е годы испанец Франсиско Мохика первым обнаружил, что в бактериальном геноме закодирована система защиты от вирусов. В период между 2007 и 2011 годами Филипп Хорват из французской компании по производству йогуртов Danisco и Виргиниюс Шикшнис из Вильнюса в Литве углубили понимание этого механизма иммунитета. А между 2011 и 2013 годами Дженнифер Даудна, Эммануэль Шарпантье и Фэн Чжан внесли в механизм генетические изменения, позволяющие производить в ДНК программируемые модификации. Это краткий список; более полную историю метода можно прочесть в интернете: CRISPR Timeline, Broad Institute online.
61
Чтобы понять суть мутаций, введенных в геном детей по методике JK, нужно сначала разобраться в строении генов. Гены “записаны” в ДНК, которая представляет собой цепочку из четырех субъединиц: А, С, Т и G. Такой ген, как CCR5, состоит из последовательности этих субъединиц, например ACTGGGTCCCGGGG и так далее. Большинство генов содержат несколько тысяч субъединиц. В середине гена CCR5 с природной мутацией дельта-32 отсутствует фрагмент из тридцати двух последовательных субъединиц, и поэтому ген неактивен. Однако JK не смог удалить именно этот фрагмент из тридцати двух знаков. Метод редактирования генома позволяет сравнительно легко найти ген и стереть его часть. Однако в точности воспроизвести мутацию технически гораздо сложнее. И JK пошел более простым путем. В результате у одного ребенка в одной копии гена CCR5 отсутствовало пятнадцать субъединиц (а не тридцать две), тогда как вторая копия осталась без изменений. У второго ребенка в одной копии не хватало четырех субъединиц, а во второй копии появилась одна дополнительная субъединица. И ни у одного из близнецов не было мутации дельта-32, которая встречается в человеческой популяции.
62
Хэ Цзянькуй не ответил на несколько фундаментальных научных вопросов, которые так и остаются без ответа по сей день. Были ли в результате применения системы CRISPR изменены все клетки эмбрионов или только некоторые? И если лишь некоторые, то какие? Наличие генетических изменений лишь в некоторых клетках организма называют мозаичностью. Являются ли Лулу и Нана генетически мозаиками? Вторая группа вопросов касается непреднамеренных эффектов генетических манипуляций. Произошли ли изменения в других генах? Было ли проведено секвенирование отдельных клеток для выявления других изменений, вне гена ССА75? Если да, то сколько клеток было проанализировано? Мы этого не знаем.
63
Ребриков Денис Владимирович – директор института трансляционной медицины Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова (с 2022 года). – Прим. перев.
64
Сперматозоид движется главным образом с помощью длинного извивающегося хвоста, называемого жгутиком. В его основании расположено несколько белков, которые взаимодействуют друг с другом, как крохотный, но мощный мотор, создающий постоянные движения жгутика, как движения хлыста. Вокруг молекулярного мотора располагается кольцо митохондрий, обеспечивающих необходимую энергию для неистового продвижения сперматозоида навстречу яйцеклетке. Кроме большого подвижного жгутика, похожие белки формируют гораздо более мелкие подвижные отростки, или волоски, называемые ресничками, которые играют важнейшую роль в клеточной биологии. Реснички позволяют перемещаться многим типам клеток за счет непрерывного и часто однонаправленного движения. Вот несколько примеров. Реснички клеток, выстилающих кишечник, обеспечивают продвижение пищи, а реснички белых клеток крови позволяют им перемещаться по кровеносным сосудам, чтобы защищать тело от инфекций. Считается, что реснички клеток фаллопиевых труб проталкивают только что высвобожденную яйцеклетку к месту оплодотворения. А реснички клеток выстилки дыхательных путей постоянно движутся, изгоняя слизь и посторонние частицы. Реснички способствуют перемещению клеток эмбриона в процессе развития организма. Воспроизводство, развитие и выздоровление человеческого организма были бы невозможны без нормального функционирования ресничек. Иногда дети рождаются с редким генетическим заболеванием – цилиарной дискинезией, – при котором реснички утрачивают способность участвовать в основных и вспомогательных механизмах функционирования тела. Это приводит к многочисленным нарушениям, таким как хроническая заложенность носа и частые респираторные заболевания, связанные с накоплением мокроты и чужеродных частиц в дыхательных путях. У половины больных картина усложняется врожденным смещением органов из-за нарушения клеточной функции в процессе развития, в частности, сердце может оказаться не в левой, а в правой стороне тела. Женщины с этим синдромом часто бесплодны, поскольку клетки репродуктивной системы не могут перемещать яйцеклетки к месту оплодотворения.
65
Конечно, это упрощенная схема, и я старался не использовать специфические эмбриологические термины. Для тех, кого интересуют подробности: из стенки бластоцисты, называемой трофобластом, возникают оболочки, ограждающие ранний эмбрион (хорион и амнион), а также желточный мешок, обеспечивающий питание зародыша. Когда хорион внедряется в матку, формируя плаценту, желточный мешок рассасывается – и плацента становится для зародыша главным источником питательных веществ. Пупочный канатик (пуповина), содержащий кровеносные сосуды и другие протоки, соединяет эмбрион с материнской системой циркуляции крови и обеспечивает обмен газами и питательными веществами. Для более подробного ознакомления с развитием трофобласта я советую прочесть эту статью: Knofler М. et al. Human Placenta and Trophoblast Development: Key Molecular Mechanisms and Model Systems. Cell Mol Life Sci 76, no. 18 (2019): 3479-96.
66
Точнее говоря, у человека, как и у других млекопитающих, остатки хорды образуют студенистое ядро межпозвоночных дисков. – Прим. науч. ред.
67
В этом случае были пересажены клетки из передней части хорды, и поэтому у головастика появились две головы и две нервные системы. По анатомическим причинам вырастить заднюю часть эмбриона лягушки из заднего конца нотохорда и мезодермы гораздо сложнее.
68
Хильда Мангольд трагически погибла в 1924 году в двадцать шесть лет. В 1935 году Ханс Шпеман был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие эмбриональных организаторов и эмбриональной индукции. – Прим. перев.
69
Встает еще один вопрос: откуда клетки организатора узнают собственное предназначение? Ответ: благодаря сигналам, посланным клетками, которые возникли на еще более ранних этапах, – и так в ретроспективе до единственной оплодотворенной яйцеклетки. Оплодотворенная яйцеклетка уже имеет белковые факторы, распределенные по градиенту. По мере ее деления градиенты белков начинают посылать сигналы и диктовать будущее клеток в разных частях эмбриона.
70
Некоторым читателям тезис об “участии
