Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг
Базовые постулаты теории соматических мутаций следующие:
1. Рак вызывается накоплением многочисленных мутаций ДНК.
2. Эти мутации накапливаются случайным образом.
3. Все клетки опухоли являются клонами одной исходной клетки.
Большинство генетических мутаций смертельны, но небольшой их процент является нейтральным или полезным. Вероятность того, что клетка случайным образом накопит все необходимые мутации, чтобы превратиться в раковую, мала, но если скорость мутаций достаточно высока, то рано или поздно это произойдет. Именно из-за этой малой вероятности успеха раковые опухоли иной раз развиваются десятилетиями, а риск рака резко возрастает у людей старше 45 лет[88].
Теория соматических мутаций сумела собрать все разнообразные причины рака в связную, единую теорию. Эта парадигма изменила направление исследований – теперь в первую очередь искали не внешние факторы (химические вещества, радиацию, вирусы), а внутренние дефекты (генетические мутации). Все вышеперечисленные канцерогенные повреждения постепенно создают «семя» рака, вызывая генетические мутации. Для роста, конечно, важны не только семя, но и почва, но ТСМ утверждает, что «семя» в данном случае является более важным компонентом. Раковые клетки похожи на нормальные, потому что происходят от нормальных клеток. Раковые клетки – это не чужеродные незваные гости, а мутировавшие версии наших собственных клеток. Мы увидели врага, и этим врагом оказались мы сами.
Процент новых случаев
Процент новых выявленных раковых опухолей в разных возрастных группах (все виды рака)
SEER 18 2007–2011, все расы, оба пола
Источник: NCI, “Age and Cancer Risk,” National Cancer Institute, April 29, 2015, https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age.
Теория соматических мутаций оказалась настоящим прорывом, обещающим новые направления исследований и новые методы лечения. Теперь главной причиной рака считали внутриклеточные проблемы с генетическими мутациями. Логика была следующей: если мы сможем найти и исправить эти мутации, то сможем и вылечить рак. ТСМ помогла сделать несколько потрясающих предсказаний и добиться нескольких потрясающих успехов. Вместо традиционных методов онкологической медицины («режь, жги, трави») мы сможем использовать все более точные молекулярные инструменты, с помощью которых создадим совершенно новые фармацевтические протоколы лечения рака. В 1980-х гг. обещание ТСМ сбылось: мы получили один из самых потрясающе успешных видов оружия из всех, что применяются в войне против рака.
Филадельфийская хромосома
В 1960 году ученые Питер Науэлл и Дэвид Хангерфорд из Пенсильванского университета в Филадельфии изучали хромосомы людей, больных лейкемией. У двух пациентов с редким типом рака крови, хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), обнаружилась очень характерная хромосомная аномалия. Как странно. Одна из хромосом была намного меньше нормы[89]. Ее назвали «филадельфийской хромосомой» в честь города, где ее открыли. Когда здоровые клетки делятся нормально, дочерние клетки получают точно такие же хромосомы, как и оригинал. В «филадельфийской» мутации часть 9-й хромосомы попала на 22-ю, и наоборот. Эта ненормальная структура наблюдалась почти во всех случаях ХМЛ, и только ХМЛ – ни при каком другом раке ее не было.
«Филадельфийская хромосома» вырабатывала ненормальный белок под названием BCR/ABL-киназа; этот белок является точным включателем и выключателем роста клеток в зависимости от ситуации. Ненормальный белок BCR/ABL включает рост клеток, а потом не отключает их. Этот неконтролируемый рост в конце концов приводит к раку. Ученые начали искать лекарство, которое может блокировать эту киназу, и в 1993 году фармацевтическая компания Ciba-Geigy (ныне Novartis) выбрала самое многообещающее средство-кандидат, иматиниб, для испытаний на людях.
Испытания лекарств на людях обычно проходят в три фазы. В исследованиях первой фазы проверяется только токсичность лекарства. Это позволяет ученым определить безопасную дозировку, чтобы затем уже проверять эффективность лекарства. В исследовании первой фазы иматиниб, как бы невероятно это ни звучало, улучшил состояние 53 из 54 пациентов с ХМЛ, принимавших более 300 мг в день. Это было настоящим чудом. Ученые были бы рады просто тому, что во время этой фазы никто не умер, а вместо этого они нашли лекарство, которое практически излечивает болезнь! Более того, эта доза еще и не обладала значительной токсичностью.
Более крупные испытания второй фазы – это проверка на эффективность, и здесь заканчивается путь примерно двух третей перспективных лекарств. Ученые-фармацевты обычно радуются, если их лекарству удается убить несколько раковых клеток и при этом не прикончить самого пациента. Иматиниб проскочил вторую фазу испытаний, словно бегун-олимпиец на соревнованиях младших школьников. Результаты были просто неслыханными: 95 % пациентов с ранней стадией ХМЛ полностью избавились от клеток лейкемии. Но даже это не было самым потрясающим: у 60 % пациентов, прошедших лечение, исчезла и сама «филадельфийская хромосома». Это лекарство не просто убивало раковые клетки: оно, по сути, в буквальном смысле излечивало рак.
Иматиниб оказался чудесным лекарством – и, что еще замечательнее, он стал отличной проверкой для всей новой генетической парадигмы рака. Иматиниб шел в авангарде грядущей волны новых таргетированных лекарств, которые будут обладать большей эффективностью и меньшей токсичностью, чем стандартные методы лечения вроде химиотерапии. Как мы уже обсуждали выше, химиотерапевтические средства – это избирательные яды, которые убивают раковые клетки чуть быстрее, чем здоровые. Если химиотерапию можно сравнить с ковровой бомбардировкой, то это новое поколение лекарств можно сравнить с самонаводящимися ракетами: они сами находят конкретные цели и уничтожают раковые клетки, почти не нанося сопутствующего урона.
Иматиниб, который в США продается под названием «Гливек[90]», – несомненная суперзвезда генетического подхода к лечению рака. До одобрения иматиниба от ХМЛ ежегодно умирали примерно 2300 американцев; в 2009 году, когда иматиниб поступил в оборот, смертность снизилась до 470 человек. Это пероральное средство, практически не имеющее побочных эффектов, добилось настолько невероятного успеха, что его даже посчитали провозвестником новой эпохи прецизионной, таргетированной химиотерапии.
После появления иматиниба в науке наступила новая эпоха генетических лекарств от рака. Обложку журнала Time за 28 мая 2001 года украшала фраза «Появилось новое оружие в войне против рака. А вот его пули»,
