Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг
Генетическая парадигма рака доказала свою состоятельность в горниле битвы. Обнаружение генетического дефекта помогло идентифицировать ненормальный белок, затем – открыть лекарство, которое нейтрализует этот белок, и в результате этот вид рака оказался практически вылечен. Да, хронический миелоидный лейкоз – относительно редкий вид рака, но это было только начало. Вскоре удалось добиться еще одной значительной победы – на этот раз в борьбе с раком груди, и помог в этом препарат трастузумаб. В отличие от ХМЛ, рак груди – это рак из «высшей лиги»: из всех видов рака женщины чаще умирают именно от рака легких.
HER2/neu
В 1979 году ученый Роберт Вейнберг из Массачусетского технологического института занимался исследованием онкогенов. Он обнаружил канцерогенную последовательность ДНК в неврологических опухолях крыс и назвал ее neu. Человеческий эквивалент был открыт в 1987 году – рецептор эпидермального фактора роста типа 2 (HER2); этот мощный онкоген в результате получил составное название HER2/neu. До 30 % всех случаев рака груди ассоциировались с избыточной экспрессией гена HER2/neu, иной раз превышавшей норму в сотни раз. Эти виды рака намного более агрессивны и часто смертельно опасны.
Недавно основанная (но вскоре ставшая настоящим гигантом) компания Genentech нашла ген HER2/neu с помощью ДНК-зондов, но найти – это одно дело. Как его заблокировать? Стандартные лекарства – это небольшие молекулы, которые можно синтезировать на химическом заводе, но ни одно из них не обладало специфическим блокирующим действием на белок HER2, подобным тому, какое иматиниб оказывал на BRC/ABL-киназу. Но в 1980-х гг. генетические технологии уже заметно продвинулись, и компания Genentech стала первопроходцем для совершенного нового класса терапии, ставшего еще одним огромным шагом вперед в деле лечения рака.
Здоровая иммунная система вырабатывает белки, называемые антителами, для борьбы с чужеродными захватчиками. Антитела обладают очень специфическим действием. Например, при заражении корью организм начинает вырабатывать антитела, распознающие вирус кори. После того как вы успешно справитесь с инфекцией, антитела останутся в организме. При контакте с больным корью уже существующие антитела тут же распознают вирус и активируют иммунную систему, чтобы уничтожить его. Вот почему повторные заболевания корью – такая большая редкость. Антитела работают, распознавая конкретные последовательности ДНК, и в Genentech проницательно заметили, что HER2/neu – всего лишь еще одна последовательность ДНК.
Ученые из Genentech совершили настоящий подвиг генной инженерии, создав мышиные антитела, которые связывали и блокировали белок HER2/neu. Но мышиное антитело, введенное в человеческий организм, тут же будет распознано как чужеродное и уничтожено человеческой иммунной системой. В Genentech придумали изобретательное решение: создать из человеческого и мышиного антител гибрид, который будет специфически блокировать ген HER2/neu; это антитело стало лекарством под названием трастузумаб («Герцептин»).
Но проблемы на этом не закончились. Лишь 30 % раковых опухолей в молочной железе содержат дефективный ген HER2/neu, так что назначать это очень недешевое лекарство всем пациенткам, больным раком груди, было бы невероятной растратой очень дорогих ресурсов. Так что ученые сделали еще один инновационный шаг вперед: они разработали простой анализ на этот ген. Теперь трастузумаб можно было давать только пациенткам с избыточной экспрессией ненормального гена HER2/neu.
Современная онконаука тратит много сил на разблокировку генов, несущих в себе код рака.
Это захватывающее изобретение стало началом новой эпохи в терапии. Лекарства не просто превратились в «самонаводящиеся ракеты»: они еще и стали персонализированными. Теперь уже было не обязательно, чтобы лекарство помогало абсолютно всем пациентам, страдающим тем или иным заболеванием: достаточно, чтобы оно помогало хотя бы определенной группе больных. Мы теперь можем четко очертить группу, которой лекарство точно может помочь, и давать его только этим пациентам. Такой поход сэкономил немалые деньги и избавил многих пациентов от нежелательных и необязательных побочных эффектов. Потрясающе. Медицине наконец удалось найти священный Грааль генетической терапии. Если мы сможем определить те несколько мутаций, что вызывают рак у данного пациента, то сможем затем выбрать подходящее именно для данного случая лекарство или антитело. Методы лечения можно персонализировать с помощью генетического тестирования, чтобы обратить болезнь вспять или даже излечить ее.
Современная онконаука тратит много сил на разблокировку генов, несущих в себе код рака.
Еще до официального одобрения FDA пациентки с раком груди просили Genentech выпустить лекарство в оборот из соображений милосердия. Никто еще не знал, работает ли оно, но у пациенток с раком груди, уже давшим метастазы, не было других вариантов, а трастузумаб для них был настоящим сверкающим маяком надежды. В 1995 году Genentech организовала первую в истории одобренную FDA программу расширенного доступа к противораковым средствам. Интуиция оказалась верной. В 1998 году трастузумаб получил одобрение FDA как лекарство для лечения HER2-положительного рака груди и был готов к широкому применению. К 2005 году испытания на людях показали, что «Герцептин» снижает риск смерти от рака груди примерно на треть[91]. Эпоха прецизионных, персонализированных генетических лекарств от рака началась со славных побед. Дальше ведь все пойдет так же идеально, с радугами и единорогами, правильно?
Парадигма рака 2.0
Генетическая революция к началу 2000-х гг. привела нас к большому водоразделу. До этого наш арсенал в войне против рака состоял в основном из оружия массового поражения клеток: вырезания (операция), сжигания (радиация) и отравления (химиотерапия). Массированная атака на рак казалась очень грубым средством по сравнению со специфическими таргетированными антителами против определенных генов, которые доставляли свою убийственную полезную нагрузку из токсинов. Погибали только «плохие парни», а сопутствующего ущерба, типичного для методов лечения предыдущего поколения, не было. Победа казалась неизбежной – мы наносили раку все новые удары. Новое оружие позволило нам даже пробить мощный панцирь рака. Мы могли защищаться против его смертоносных клешней. Теперь нас ждал следующий шаг: составить карту генетических мутаций, сопутствующих каждому из видов рака, точно так же, как мы поступили с хроническим миелоидным лейкозом и HER2/neu-положительным раком груди.
Иматиниб доказал, что эта концепция работает на «жидких» опухолях в крови (ХМЛ),
