Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Ученым понадобилось несколько десятилетий, чтобы понять, какие именно белки “заставляют” клетки формировать новую нервную систему и новую голову. Однако Шпеман и Мангольд заложили основы понимания этих последовательных стадий развития структур эмбриона[68]. Клетки, появляющиеся на ранних стадиях развития, такие как клетки организатора, выделяют локальные факторы, которые определяют судьбу и форму клеток, появляющихся позднее, а эти клетки, в свою очередь, выделяют факторы, создающие органы и связи между органами[69]. Рост эмбриона – это процесс, целый каскад событий. На каждом этапе уже существующие клетки выделяют белки и химические молекулы, которые диктуют вновь образующимся и мигрирующим клеткам, куда двигаться и во что превращаться. Они управляют формированием других слоев клеток, а позднее – тканей и органов. А клетки в этих слоях включают и выключают гены в зависимости от своей локализации и свойств, тем самым определяя собственную идентичность. Каждый этап развития происходит под действием сигналов предыдущего, что опровергает теорию эпигенеза, которая так привлекала первых эмбриологов.
Один из первых рисунков Шпемана и Мангольд из статьи с описанием их эксперимента. Показано, что перенос ткани из дорсальной губы одного эмбриона в другой индуцирует развитие эмбриона с двумя нервными валиками, в результате чего появляется двухголовый головастик. Часть дорсальной губы очень раннего эмбриона лягушки (до начала формирования каких-либо структур или органов) была перенесена в другой эмбрион. В результате у реципиента было две дорсальных губы: одна своя и одна донорская. Шпеман и Мангольд обнаружили, что пересаженные клетки организатора лягушки-донора создают собственную нервную трубку, кишечник и в конечном итоге вторую полностью сформированную голову головастика. Иными словами, сигналы клеток дорсальной губы заставляют расположенные вокруг них клетки формировать структуры эмбриона, включая голову и нервную систему. Следовательно, клетки организатора обладают способностью управлять судьбой соседних клеток.
За время, прошедшее с 1970-х годов, эмбриологи начали понимать, что процесс эмбрионального развития на самом деле устроен еще сложнее. Он зависит от связи между внутренними сигналами, закодированными в генах клеток, и внешними сигналами от окружающих клеток. Внешние сигналы (в виде белков и химических молекул) достигают клеток-реципиентов и стимулируют или подавляют активность их генов. Сигналы взаимодействуют между собой, отменяя или усиливая клеточную активность, что заставляет клетки следовать своему предназначению, локализации и взаимодействиям.
Вот так мы сами строим наш клеточный дом.
В 1957 году немецкая компания Chemie Griinenthal разработала “чудодейственное” седативное средство для сглаживания тревожных состояний, названное талидомидом8. Маркетинг велся очень активно. Препарат в первую очередь предназначался для беременных, которых в те времена распространенного пренебрежительного отношения к женщинам часто считали чрезмерно “беспокойными”, “эмоциональными” и, следовательно, нуждавшимися в успокоительных средствах. Талидомид был быстро разрешен к применению в сорока странах и прописан десяткам тысяч женщин.
Немецкие производители с самого начала предполагали, что талидомид станет сенсацией в Соединенных Штатах, где врачи назначали успокоительные средства еще чаще и где возни с одобрением препаратов для клинического использования было меньше, чем в Европе. В начале 1960-х годов немецкая компания начала искать партнера для производства препарата в Штатах. Единственным препятствием было получение разрешения от FDA, что обычно было простой задачей, хоть и требовавшей некоторой волокиты. Партнер был найден в лице компании V‰. S. Merrell, позднее превратившейся в фармацевтический концерн Richardson-Merrell.
В начале 1960-х годов на должность нового проверяющего в FDA была назначена Фрэнсис Келси. Эта сорокашестилетняя американка канадского происхождения получила диплом врача и защитила диссертацию в Чикагском университете. Раньше она работала преподавателем фармакологии (и знала, как оценивать безопасность лекарств) и врачом общей практики в Южной Дакоте (где она поняла, что даже “безопасные” лекарства могут вызывать серьезное побочное действие при неправильной дозировке или у “неправильных” пациентов), а потом начала свою долгую карьеру в FDA. Через некоторое время она была назначена руководителем отдела новых лекарств и представителем по научным и медицинским вопросам в службе защиты прав трудящихся. Чиновник среднего уровня. Просто секретарь – по мнению представителей Merrell. Очередная ничего не значащая фигура среди многих других на пути внедрения нового лекарства, созданного одним фармацевтическим монстром и продвигаемого другим.
Заявка компании Merrell на распространение талидомида в США поступила в FDA и оказалась на столе у Келси. Но когда Келси стала читать о препарате, она не ощутила уверенности в его безопасности. Данные выглядели слишком хорошо. “Они были слишком положительными, – вспоминала она. – Но идеальных лекарств без риска не бывает”.
В мае 1961 года, когда руководство компании Merrell надавило на FDA, уговаривая разрешить широкое применение препарата, Келси выдала ответ, который, возможно, стал одним из самых важных в истории FDA: “Ответственность за доказательства безопасности препарата… лежит на заявителе”9 (курсив С. М.). Она не спала по ночам, читая отчет за отчетом. И обратила внимание, что в феврале 1961 года один английский врач сообщал о значительной потере чувствительности периферических нервов у нескольких пациентов, а одна медсестра, имевшая доступ к препарату, родила ребенка с серьезными дефектами конечностей. Келси уцепилась за этот случай. “В этой связи нас очень тревожит, что очевидные доказательства периферических невритов в Англии были хорошо известны, но не были отражены”10.
Руководство Merrell угрожало юридическим преследованием, но Келси не успокаивалась. Она уже слышала о врожденных дефектах, теперь ей нужны были доказательства, что лекарство безопасно – не только для периферических нервов, но и для беременных женщин. Когда Merrell вновь подала запрос на лицензирование препарата, Келси настояла на том, чтобы компания либо доказывала безопасность талидомида, либо отзывала заявку.
Пока в Вашингтоне, в округе Колумбия, разворачивалась жестокая схватка между Келси и компанией Merrell, из Европы начали поступать еще более неприятные новости. Во Франции и в Англии у женщин, принимавших препарат во время беременности, рождались дети с тяжелыми врожденными дефектами. У одних были аномалии мочеполовой системы. У других проблемы с сердцем. У третьих – с кишечником. Наиболее явными и ужасными были дефекты развития, при которых дети рождались с сильно укороченными конечностями, а у некоторых конечности отсутствовали полностью. В целом за последующие несколько лет появились сообщения о рождении приблизительно восьми тысяч детей с врожденными дефектами, а еще около семи тысяч, по-видимому, погибли в утробе матери – и то и другое, скорее всего, было результатом недостаточного учета рисков.
Хотя из Европы одно за другим поступали тревожные сообщения, компания Merrell сохраняла прежний оптимистичный настрой в отношении
