Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия
В последнее время для лечения различных нарушений функционирования центральной нервной системы все больше используется гаммалон - препарат гамма-амино-масляной кислоты. Его назначают внутрь в таблетках по 0.25 г и для введения в вену в виде 5%-ного раствора. Можно предположить, что этот препарат найдет практическое применение и как заместительное антидотное средство в первую очередь при гидразиновых отравлениях.
Тот факт, что яды-ингибиторы моноаминоксидазы имеют химическое сродство к меди, входящей в состав данного фермента, давно наводил исследователей на мысль о применении этого микроэлемента при соответствующих отравлениях. И действительно, оказалось, что соединения меди, в частности уксусномедная соль, препятствуют развитию нарушений обмена веществ при сероуглеродной и гидразиновых интоксикациях, резко понижают накопление этих ядов и продуктов их превращений в организме, а также нормализуют метаболизм биогенных аминов. Все это, несомненно, свидетельствует о том, что препараты меди проявляют свойства антидотов. Вполне оправданы поэтому рекомендации по их практическому применению. Так, в настоящее время предписывается дополнительно вводить ацетат меди (совместно с пиридоксином) в рацион лечебно-профилактического питания лиц, контактирующих на производстве с сероуглеродом и другими дитиокарбаматами, а также обязательно включать его в комплекс антидотных средств при соответствующих интоксикациях.
Адреноблокаторы
Теоретически антидотньм эффектом при интоксикации ядами-ингибиторами пиридоксалевых ферментов должны обладать (по аналогии с холинолитиками) препараты, которые обратимо, но быстро и на достаточно длительный срок выключают адренорецепторы из механизма нервной передачи. Такими свойствами обладает большое число веществ, известных в фармакологии под названием адреноблокаторов. В зависимости от того, какой тип рецепторов преимущественно блокируется, их подразделяют на α- и β-адреноблокаторы. К первым относятся производные спорыньи (эрготамин, редергам), фентоламин, дибенамин, фенитрон. В числе вторых - пронеталол, индерал, дихлоризопротеренол, аптин, а также отечественный аналог индерала - анаприлин. Эти вещества, в особенности β-адреноблокаторы, все более широко используются в клинике внутренних болезнен при различных патологических состояниях (например, при болезнях сердечно-сосудистой системы). Можно с уверенностью предсказать их использование в качестве антидотов для снятия явлений перевозбуждения адренорецепторов.[99] Не исключено, что адреноблокаторы окажутся полезными и для профилактики отравлений ингибиторами моноаминоксидазы, а также веществами, непосредственно стимулирующими функцию адренорецепторов. В предполагаемом механизме действия адреноблокирующих антидотов можно усмотреть и структурный компонент. Это, например, иллюстрируется сопоставлением строения молекулы адреналина и β-адреноблокатора дихлоризопротеренола:
Естественно поэтому предположить, что конкурентный антагонизм этих веществ основывается на присоединении их молекул к одним и тем же звеньям адренорецепторной структуры.
Таким образом, в перспективном плане адреноблокирующие соединения можно рассматривать как противоядия. Расширяющийся диапазон их терапевтического применения несомненно будет способствовать внедрению этих веществ в токсикологическую практику.
Диэтиламид лизергиновой кислоты и его антагонисты
В связи с разбирающимися токсическими нарушениями функционирования адренергических систем заслуживают отдельного рассмотрения некоторые психотомиметические вещества. Прежде всего это достаточно хорошо известный диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК):
ДЛК - полусинтетическое вещество, полученное из ржаной спорыньи, которое завоевало за последние десятилетия в семействе психоядов главенствующее положение. Прошло уже более 35 лет с тех пор, как швейцарский фармаколог Гоффманн стал объектом случайного токсического воздействия ДЛК, несколько миллиграммов которого ему до этого удалось получить в виде кристаллического вещества. Поставив на себе опыт, Гоффман обнаружил, что в дозе 0,25 мг ДЛК вызывает многообразные остро протекающие расстройства психики: нарушается восприятие окружающей среды и своего тела, появляются различные галлюцинации, искажается эмоциональная деятельность и ориентация во времени и месте. В дальнейшем было выяснено, что ДЛК может привести также к развитию маниакального состояния, психомоторному возбуждению, бреду. В настоящее время считается, что действующая доза ДЛК для человека равна 0,07-0,15 мг, при этом психотоксический эффект отмечается в течение 4-6 ч.[100]
На механизм действия психотомиметических ядов типа ДЛК на центральную нервную систему не существует однозначного взгляда. Считается, что в минимальных дозах эти вещества прекращают действие серотонина, вытесняя его с поверхности рецептора и вступая с ним, таким образом, в конкурентные отношения. С другой стороны, имеются данные за то, что большие дозы препаратов типа ДЛК, блокируя моноаминоксидазу, препятствуют нормальному окислению серотонина и катехоламинов и способствуют их накоплению в синапсах. Высказывается также мнение, что ДЛК повышает чувствительность центральных адренергических рецепторов к действию свободных медиаторов. Поэтому предполагается, что в зависимости от дозы ДЛК либо тормозится, либо усиливается действие медиаторов на адренорецепторы. Все это ведет к па рушению нормального проведения импульсов в адренергических структурах центральной нервной системы, что и рассматривается как биохимическая основа тех или иных психических расстройств.[101] В последние годы все чаще подчеркивается значение нарушений при интоксикации ДЛК нормального процесса биотрансформации адреналина и норадреналина. Это приводит к превращению их в адренохром и адренолютин - вещества, одновременно близкие по структуре к серотонину и к некоторым психотомиметическим агентам (псилоцину, буфотенину и другим производным аминокислоты триптамина):
В эксперименте на людях было доказано, что адренохром и адренолютин вызывают психические расстройства. В этой связи интересно предположение о механизме действия другого психотомиметика - мескалина, алкалоида мексиканского кактуса лофофора. Оказалось, что в процессе превращений в организме норадреналина, в частности при его метилировании, могут образовываться вещества, весьма сходные по строению с мескалином. Вполне логично предположить, что и реакции метаболизма мескалина (тот же процесс метилирования) имеют связь со структурными превращениями данного медиатора и должны рассматриваться как звенья единого биохимического механизма нарушений психической деятельности.
Изысканию антигаллюциногенных средств посвящено большое число как отечественных, так и зарубежных исследований. Так, весьма результативными оказались испытания различных фармакологических препаратов на крысах, у которых вызывался лизергиновый психоз.[102] В частности, было установлено, что предварительное (за 2 ч до отравления ДЛК) введение животным α- и β-адреноблокаторов заметно снижало у них выраженность нарушений поведения и двигательных расстройств, причем α-адреноблокатор феноксибензамин оказался наиболее эффективным антагонистом ДЛК. β-Адреноблокаторы пронеталол и индерал также нормализовали извращенное поведение животных, но в отличие от феноксибензамина почти не уменьшали двигательного возбуждения. В этой связи представляет интерес работа, выполненная О. Н. Давыдовой[103] в лаборатории профессора А. Н. Кудрина. В опытах на кошках была показана высокая противолизергиновая активность α-адреноблокатора фенитрона. Действие этого препарата особенно было выражено при предварительном или одновременном его введении животным с токсичными дозами ДЛК. Автором было также установлено, что фенитрон является активным антагонистом другого весьма распространенного психотоксического вещества - гашиша.
Из веществ, испытанных в качестве антагонистов ДЛК, следует назвать α-метилпаратирозин, который оказался сильным ангибитором синтеза катехоламинов в головном мозге. Этот препарат отчетливо препятствовал развитию лизергиновой интоксикации при введении животным за несколько часов до отравления, а также нормализовал расстройства поведения, если его вводили животным через 20-30 мин после ДЛК.
Пока еще нет опыта, позволяющего оценить практическую значимость представленных подходов к специфическому лекарственному воздействию на лизергиновые интоксикации. Однако определенные положительные сдвиги в этом направлении уже намечаются. Так, один из испытанных Диксоном (США) препаратов - дезерил, вмешивающийся в функцию центральных серотониновых структур, был с успехом использован для нормализации психической деятельности у больных.[104] Другой препарат подобного типа действия - мексамин (5-метокситриптамин):
