Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия
Заканчивая описание основных антидотных механизмов при отравлениях антихолинэстеразными веществами, обратим внимание на любопытные результаты одной научной работы. Совершенно неожиданно защитное действие по отношению к ФОС выявилось у самих ФОС. Некоторое время назад академик Б. А. Арбузов с сотрудниками[87] сообщили о новых свойствах ряда ФОС с низкой токсичностью. Оказалось, что ФОС - производные кетоалкилфосфиновых кислот типа
не оказывали антихолинэстеразного действия. В то же время они проявляли выраженные антидотные свойства но отношению к токсичным ФОС, угнетающим холинэстеразу. Ученые установили, в частности, что с помощью препаратов, у которых R=OCH3, a R'=CH3, можно спасти от гибели 80-100% подопытных животных, отравленных абсолютно смертельными дозами таких сильнодействующих ФОС, как октаметил и фосфакол. Что касается молекулярного механизма описанного эффекта "ФОС против ФОС", то каких-либо убедительных данных на этот счет пока не имеется. Известно только, что по отношению к холинэстеразе кетоалкилфосфонаты не проявляют заметного реактивирующего и защитного действия, но несколько повышают ее активность в организме.
Представления о взаимосвязи нервного импульса, токсичных веществ и противоядий были бы неполными, если бы мы не рассмотрели структуру и функцию адренореактивных систем и токсикологические особенности соответствующих ядов и антидотов.
Адренергические медиаторы и рецепторные структуры
До сих пор речь шла о веществах, которые прямо или косвенно связаны с функцией одного из химических передатчиков нервного возбуждения - ацетилхолина. Иной молекулярный механизм лежит в основе действия ядов и антидотов, вмешивающихся в обмен адреналина и норадреналина, - медиаторов второго типа, получивших общее название катехоламинов. Биохимическим предшественником этих веществ является жизненно важная аминокислота тирозин:
В настоящее время как медиатор рассматривается также дофамин, который, как видно из приведенной схемы, является промежуточным продуктом биосинтеза норадреналина и адреналина. Физиологическая роль этих передатчиков нервного импульса проявляется в центральных и периферических структурах, которые принято называть адренергическими в отличие от описанных ранее холинергических, связанных с ацетилхолином. Установлено, что катехоламины обладают выраженными свойствами регуляторов ряда процессов жизнедеятельности. Поэтому они, прежде всего адреналин, нередко рассматриваются как гормональные вещества.
рис. 9. Предполагаемая схема фиксации адреналина в активных центрах адренорецептивных структур (Комиссаров, 1959)
Не касаясь многих сложных и до конца еще не изученных сторон биохимической организации адренергических систем, можно полагать, что выброс норадреналина (точнее, его смеси с адреналином, именуемой симпатином) в синаптическую щель и последующее его взаимодействие с рецепторньми структурами (адренорецепторами) являются непременным условием нормального функционирования соответствующих отделов нервной системы. Адренорецепторы, с которыми взаимодействуют катехоламины, неоднородны. Это доказывается тем, что характер ответных реакций разных органов даже на один и тот же катехоламин может быть неодинаковым, а один и тот же орган может разнонаправленно реагировать на введение различных катехоламинов. В связи с этим по предложению американского ученого Алквиста (1948 г.) принято рассматривать 2 типа адренорецепторов: α- и β-адренорецепторы. Возбуждение α-адренорецепторов связывается с сужением кровеносных сосудов, увеличением тонуса гладких мышц и усилением функции большинства соответствующих органов и структур, а стимуляция β-адренорецепторов, наоборот, угнетает деятельность этих органов, расширяет кровеносные сосуды, повышает частоту и силу сокращений сердца.
рис. 10. Основные структурные элементы и схема функционирования адренер гического синапса (Голяков, Фишзон-Рысс, 1978). 1 - гранулы депонирования норадреналина (НА); 2 - синаптические пузырьки; з - обратный захват НА; 4 - сипаптическая щель; КОМТ - кате-хол-орто-метилтрансфераза; МАО - моноаминоксидаза; ДОФА - диокси-фенилалашш; Тир - тирозин; α-АР и β-AP - α- и β-адренорецепторы
Согласно современным взглядам, адренорецепторы представляют собою металлопротеиды, имеющие двучленное строение с атомом железа или марганца в роли связующего звена, что позволяет одновременно фиксироваться на них 2 молекулам медиатора. По крайней мере такая структура с достаточным основанием приписывается α-адренорецепторам (рис. 9).
Мгновенная инактивация медиаторов в адренергических синапсах осуществляется большим числом ферментов,[88] из которых главное значение имеют моноаминоксидаза и катехоламин-орто-метилтрансфераза (КОМТ) (рис. 10). Данные ферменты катализируют окислительное дезаминирование катехоламинов. Биохимиками более изучена структура и функция моноаминоксидазы, которая в отличие от холинэстеразы является сложным металло-протеидом, имеющим в составе своей молекулы активную каталитическую часть особой химической структуры, именуемую в биохимии простетической, или коферментной и включающую пиридоксальфосфатную группировку и атомы меди. В свою очередь пиридоксальфосфат состоит из пиридоксина (витамина В6) и фосфорной кислоты. Согласно принятым данным,[89] именно пиридоксин и медь являются важнейшими компонентами активных каталитических центров моноаминоксидазы и ряда других ферментов, получивших общее название пиридоксалевых.
Серотонин
Результаты экспериментальных и клинических исследований позволяют теперь с достаточной определенностью говорить о существовании такого медиатора нервного возбуждения, биохимическая роль которого связана в основном с высшей нервной деятельностью. Речь идет о серотонине (5-окситриптамине), который считается химическим передатчиком нервных импульсов в центральных синапсах главным образом стволовой части головного мозга. Источником образования серотонина в организме является одна из жизненно важных аминокислот - триптофан, который под действием специфического фермента (оксидазы) превращается в 5-окситриптофан, а последний декарбоксилируется (теряет СО2) и превращается в серотонин:
Понятно, что после выполнения медиаторной функции (т. е. после воздействия на соответствующие рецепторы) молекулы серотонина, подобно другим медиаторам, мгновенно инактивируются. Это происходит вследствие дезаминирования и окисления под влиянием фермента моноаминоксидазы. Следовательно, катехоламины и серотонин связывает общность путей биотрансформации. В этой связи небезынтересно сопоставить химическую структуру адреналина и серотонина. Если допустить, что этиламиновая группа адреналина изогнута, то по своей конфигурации его молекула представляет собою разорванный индольный гетероцикл:[90]
Основываясь на такой точке зрения, можно предположить, что биоструктуры, с которыми взаимодействует серотонин, близки по своему строению с адренорецепторами. Подобие химического строения серотонина с веществами, близкими к адреналину, имеет значение для понимания молекулярного механизма действия некоторых психотомиметических ядов.
Гамма-аминомасляная кислота
В последние 25 лет все большее внимание биохимиков, фармакологов, токсикологов привлекает еще один медиатор передачи импульсов в нервной системе - гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Этот медиатор является нормальным продуктом обмена веществ у млекопитающих и образуется из глутаминовой кислоты при действии пиридоксалевого фермента глутаматдекарбоксилазы:
Теперь считается доказанным,[91] что ГАМК тормозит развитие и проведение импульсов в центральной нервной системе. Следовательно, можно полагать, что по своему биохимическому действию ГАМК есть антагонист тех эндогенных и экзогенных веществ, которые вызывают или стимулируют в нервной системе возбудительный процесс. Освобождающаяся при раздражении тормозных нервных структур (проводящих путей, нервов, клеточных скоплений) ГАМК преодолевает синаптическую щель и вступает во взаимодействие с рецепторами постсинаптической мембраны (ГАМК-рецепторами). По И. А. Сытинскому, ГАМК-рецептор - субклеточная структура (фосфолипидно-белковьй комплекс) постсинаптической мембраны с активными участками, облегчающими сорбцию медиатора на его поверхности. Не исключается, что ГАМК-рецепторы, подобно адренорецепторам, имеют двучленное строение и, следовательно, могут активироваться 2 молекулами медиатора. Медкаторное действие ГАМК в центральной нервной системе можно также объяснить сходством ее химического и пространственного строения с ацетилхолином:
