Эксперт Эксперт - Эксперт № 8 (2013)
Способность квинакрина одновременно будить в опухолевой клетке спящий p53 и усыплять NF-kappaB, чтобы тот не препятствовал апоптозу, стала неожиданным и чрезвычайно важным открытием. И ученые решили пойти уж совсем нестандартным путем. Обычно скрининг не практикуется на несколько мишеней, но, если эксперимент показывает, что это возможно, почему не поискать соединение, которое будет бить сразу по двум мишеням? «Если бы мы пошли стандартным путем и попытались теоретически обосновать существование одной маленькой молекулы, которая действовала бы сразу на две мишени, мы бы ничего не добились. А мы пошли против всяких правил», — говорит Андрей Гудков. В лаборатории Гуровой стали искать вещества, аналогичные квинакрину, но воздействующие не только на печень, но и на другие ткани. «В процессе скрининга мы нашли соединения, которые, с моей точки зрения, были пространственно похожи на квинакрин, хотя и относились к другому классу. Эти молекулы принадлежали к карбазолам. Одна из прелестей состояла в том, что они были более активными и при этом патентно чистыми — в отличие от квинакрина, из которого уже когда-то давно было сделано противомалярийное средство», — продолжает Гурова. С помощью команды талантливых химиков исследователи смогли пройти длинный путь улучшения свойств карбазолов и прийти к пониманию, какие их структурные элементы важны для противораковой активности. В результате они получили молекулы, которые не только проявляли нужную молекулярную активность, но и отвечали другим важным требованиям к лекарству: были хорошо растворимыми, устойчивыми и т. д. Эти несколько молекул назвали кураксинами (от английского cure — «излечивать»).
Андрей Гудков и Катерина Гурова называют себя родителями проекта кураксинов. Гудков, автор многих проектов, шутит, что «отец ушел делать других детей, а мама осталась растить кураксины. И продолжает это делать так хорошо, что я только восхищаюсь»
Скрининг принес удачу, но нужно было подвести теорию и объяснить, где же связующий их мостик. Ученые углубились в поиски и вышли на некий белковый комплекс, известный как FACT. Раньше он не ассоциировался ни с раком, ни с другими болезнями. «Поскольку это был новый персонаж в нашей истории, мы стали искать его возможную связь еще с какими-нибудь важными для опухоли белками. И ведь нашли!» — рассказывает Андрей Гудков. FACT оказался связан с так называемым фактором теплового шока HSF1. Во время роста, часто в спешке, опухоль продуцирует много разных белков. Чтобы следить за этими белками, нужны многочисленные помощники, так называемые белки теплового шока. Дополнительный синтез этих помощников инициирует как раз фактор теплового шока. Без него опухоль — никуда.
Выяснилось, что через FACT можно бить сразу по трем мишеням в опухолевой клетке! Такой уникальной молекулы не получал еще никто. Так называемый таргетный подход предполагает поиск препарата, действующего на одну мишень. «Рак, в отличие от всех прочих болезней, живет в организме как живое существо. И, как любое живое существо, эволюционирует по дарвиновскому принципу — ищет пути выживания. Опухоль достаточно легко находит способ обойти один перекрытый лекарством сигнальный путь. Ей будет труднее, если перекроют два пути, и совсем плохо — если три. Во всяком случае, пока устойчивую к кураксинам опухоль экспериментально мы получить не смогли», — объясняет Андрей Гудков. Механизм понятен ученым пока в общих чертах (см. схему).
За инвестором в Россию
Эти научные открытия чрезвычайно возбудили ученых — их уникальные лидерные молекулы могут стать принципиально новым классом лекарств против рака. Обычно на таком этапе находятся бизнес-ангелы или посевные венчурные фонды, которые вкладываются в первичные исследования потенциального лекарства. Но наши ученые подгадали аккурат к финансовому кризису 2008 года, когда многие американские венчуристы рисковать не спешили. Однако русские исследователи, поддерживающие тесные отношения с Россией, знали, что в стране как раз разворачиваются национальные программы и институты поддержки и развития научных достижений. При этом выяснилось, что в некоторых областях науки катастрофически не хватает перспективных проектов. И взор спонсоров был обращен не только на отечественные, но и на мировые достижения. Так кураксины сошлись с деньгами. Правда, сначала Андрей Гудков, приехавший в качестве лектора в школу молодых ученых в Звенигороде, встретился со своим знакомым Михаилом Могутовым , акционером управляющей компании фонда «Биопроцесс кэпитал венчурс», пайщиками которого являются РВК и Внешэкономбанк. Фонд, созданный в 2007 году, был призван поддерживать стартапы, нацеленные на создание перспективных лекарств.
В 2010 году компания Андрея Гудкова Cleveland BioLabs передала в «Инкурон» свою интеллектуальную собственность — две лидерные молекулы, а «Биопроцесс кэпитал венчурс» обещал инвестиции в размере 550 млн рублей. В маленькой «Инкурон» сложилась удачная команда российских и американских специалистов, которые сразу же приступили к делу.
Помня, что квинакрин накапливается в печени, испытание его противоопухолевых свойств (препарат назвали «Кураксин CBLC102») начали с первой фазы клинических исследований против раков, метастазирующих в печень. В первой фазе дозу лекарства нужно определять очень точно — во избежание токсических эффектов. «Начинать первую фазу в России — дело новое и непростое. Своих оригинальных средств у нас практически не производят, а зарубежные компании проводят здесь, как правило, третью фазу, реже вторую. Первая фаза требует много усердия и работы, больше гибкости, контроля, внимания и опыта, чтобы отличить побочное действие лекарства от проявлений самого заболевания», — говорит Андрей Леонов , гендиректор компании «Инкурон». В первой фазе клинических исследований участвует несколько когорт пациентов, каждая из которых, как правило, состоит из трех человек. Если первая доза будет признана безопасной, во второй когорте дозу повысят. И так далее, пока не заметят токсических эффектов, связанных с приемом препарата. Как правило, нужно пройти около пяти когорт, хотя в случае с квинакрином этого оказалось недостаточно, и исследователи решились на более высокие дозы, имеющие более высокие шансы на успех. Сейчас исследования проводятся в РОНЦ имени Блохина и в Ярославском онкологическом центре. «Хотя в первой фазе мы ставим целью определить только дозу, а не эффективность, врачи отметили, что два пациента в Москве и одна пациентка в Ярославле показали признаки ответа на терапию», — рассказывает Леонов.
Вторая молекула, кураксин № 137, досталась «Инкурон» на начальных стадиях доклиники. Сейчас доклинические испытания завершены и в России, и в США. Безопасный интервал доз молекулы 137 определяли две лаборатории — украинская (работа с мышами) и лаборатория при Адлерском институте приматологии. Весной прошлого года Минздрав РФ дал разрешение на первую фазу клинических исследований, начатых в РОНЦ и в Челябинском областном онкологическом центре. Программу клинических исследований компания «Инкурон» решила разделить на две части: в США будет испытываться инъекционная форма, а в России — капсульная для перорального приема. Этот кураксин запускают против так называемых солидных (твердых) опухолей. Несмотря на признаки ответа на препарат, отмеченные уже в первой когорте, делать выводы об его эффективности пока рано. «Во-первых, это не принято делать в первой фазе, во-вторых, нельзя делать выводы, исходя из одного результата. Вот когда будут обобщены данные всех исследований и они окажутся положительными, можно будет проявлять оптимизм», — считает Олег Гладков , заведующий отделением Челябинского онкоцентра.
Выбить из-под рака стул
Клинические исследования в США вот-вот начнутся. Две параллельные программы — хорошее тактическое решение. У российских инноваторов практически нет опыта вывода оригинальных лекарств на мировой рынок. «Мы не знаем, как будет относиться FDA к результатам наших доклинических и клинических испытаний. Но мы рассчитываем на то, что наше российское досье вкупе с американским убедит американский регулирующий орган разрешить испытание капсул в США. Мы будем создавать прецедент. Посмотрим, какие российские исследования удовлетворят, а какие нет. Это амбициозная задача. Даже если мы не получим разрешение от FDA сразу, мы не очень расстроимся, потому что капсульная форма планируется для продажи на нашем и на азиатских рынках. В США же предпочтение отдают инъекционным формам», — признает Андрей Леонов.
Еще один тактический ход — запустить в США исследования кураксина в комбинации с уже известными препаратами. «В США в последнее время набирает обороты такая практика: не только компания запрашивает разрешение на клинические исследования, но и отдельные врачи, заинтересованные в новых препаратах. Кстати, на такие исследования врачи могут получать гранты от Национального института здоровья (NIH). Мы даем им лекарство и получаем более широкое досье на нашу молекулу. К тому же, применив кураксин в комбинации и получив хорошие результаты, врач может попробовать его отдельно», — говорит Леонов. Это важно еще и для того, чтобы новое лекарство, которому многие врачи могут просто не доверять, могло занять достойное место в стандартах лечения. И чем больше врачей получают собственную позитивную информацию об инновационном препарате, тем быстрее об этом узнает все врачебное сообщество.
