Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
Когда крохотный микроб отправился в большое путешествие по миру, перепрыгивая с континента на континент, в наших познаниях вскрылись зияющие дыры. Как рассказала мне вирусолог из Йельского университета Акико Ивасаки, коронавирусы, похожие на SARS-CoV-2, циркулировали в человеческой популяции тысячелетиями, но ни один из них не вызвал такой катастрофы5. Некоторые родственные вирусы, например SARS-CoV и MERS-CoV, были смертоноснее, чем SARS-CoV-2, но их быстро удалось сдержать. Какие же особенности взаимодействия SARS-CoV-2 с человеческими клетками позволили этому вирусу вызвать глобальную эпидемию?
Медицинский отчет одной немецкой клиники, в котором на первый взгляд не было ничего угрожающего, давал две подсказки. В январе 2020 года (в ретроспективе становится понятно, насколько наивными и самоуверенными мы были в тот краткий период покоя; царство какого размера может потребовать этот человечек ростом не больше метра?) тридцатитрехлетний мужчина из Мюнхена участвовал в деловой встрече с женщиной из Шанхая6. Через несколько дней он почувствовал недомогание: жар, головную боль и гриппозные симптомы. Он выздоровел дома и вернулся на работу, где провел встречу с еще несколькими коллегами. Температура, головная боль – и быстрое выздоровление. Обыкновенная инфекция. Обычный случай обычной простуды.
Через несколько дней мужчине позвонили из мюнхенского госпиталя: его коллега из Шанхая заболела на обратном пути в Китай. У нее обнаружили SARS-C0V-2. Но вот загадка: на момент встречи с мужчиной у нее не было симптомов, она прекрасно себя чувствовала. Заболела она только через два дня. Короче говоря, она передала вирус мужчине, не имея никаких симптомов. Никто не мог бы сказать ей или мужчине, что они были носителями вируса. Так что никакой карантин, введенный на основании симптомов, не мог остановить распространение вируса.
Загадка усложнилась еще больше после того, как мужчину обследовали. К тому моменту у него уже не было симптомов, он вернулся на работу и прекрасно себя чувствовал. Но при определении вирусной нагрузки в его слюне выяснилось, что он был буквально ходячим рассадником инфекции. В одном миллилитре его слюны содержалось сто миллионов вирусных частиц: кашляни он лишь несколько раз – помещение наполнилось бы густым, невидимым и крайне заразным туманом. Он тоже был переносчиком вируса, хотя и не чувствовал явных симптомов.
Отслеживание контактов позволило установить вторую неприятную особенность вируса: мужчина успел заразить еще трех человек. Индекс контагиозности (заразности) вируса – ключевой фактор в распространении инфекции – был не меньше трех. Если один человек может заразить троих, инфекция неизбежно будет распространяться экспоненциально: три, девять, двадцать семь, восемьдесят один. Через двадцать циклов зараженными окажутся 3486784401 человек, что составляет около половины населения планеты.
Бессимптомная/пресимптоматическая передача. Экспоненциальный рост. Два критических ингредиента из рецепта пандемии были обозначены уже в одном этом невинном медицинском отчете. А вскоре был обнаружен и третий ингредиент: непредсказуемая и необъяснимая смертность. К тому моменту все уже видели грубую, снятую на мобильный телефон фотографию офтальмолога из Уханя, осмелившегося объявить о первых случаях заболевания. Записывая свое обращение, он был весь в поту и дышал с трудом, борясь с воспалением легких, которое вскоре его погубило. По мере распространения инфекции мир содрогнулся от ее чудовищной летальности: в Сиэтле, Нью-Йорке, Риме, Лондоне и Мадриде не хватало мест в реанимационных палатах, и число тел продолжало увеличиваться. И с такой же скоростью назревали вопросы. Как передается пресимптоматическая инфекция? И почему вирус, вызывающий сравнительно слабое недомогание у одних, оказывается смертельным для других?
Вы можете спросить: почему медицинские тайны пандемии COVID-19 оказались в центре внимания на страницах книги по клеточной биологии? По той причине, что клеточная биология находится в центре медицинских тайн. Нам следует переосмыслить и проанализировать все, что мы знаем о клетках и их взаимодействии друг с другом (как система врожденного иммунитета реагирует на появление патогена; как общаются между собой иммунные клетки; как вирус, так активно плодящийся в легких, может вызывать пресимптоматическую инфекцию, не вызывая подозрений у окружающих клеток; почему первым ответом на внедрение патогена может быть реакция пищеварительной системы). Пандемия требует вскрытий самого разного рода, в том числе вскрытия наших знаний из области клеточной биологии. Я не мог написать эту книгу, не упомянув С OVID-19[115].
В 2020 году голландские исследователи, занявшиеся поисками генов, способных повышать чувствительность к тяжелым формам COVID-19, частично ответили на вышеупомянутые вопросы7. Они нашли четырех молодых людей – две пары братьев из двух разных семей – с нехарактерно агрессивной формой заболевания. Секвенирование их геномов показало, что у братьев из одной семьи была наследственная инактивирующая мутация гена TLR7 (в среднем у родных братьев и сестер совпадает примерно половина генома). Удивительно, что вторая пара братьев унаследовала мутацию в том же самом гене, и эта мутация, судя по всему, тоже снижала активность гена (мутации были разными, но в одном и том же гене).
Как объяснить связь между геном TLR7 и столь тяжелым течением ковида? Вспомним, что система врожденного иммунитета отвечает на признаки или сигналы опасности, посылаемые клетками на самых ранних этапах распространения инфекции. Но еще до того, как произойдет активация системы врожденного иммунитета, клетки должны обнаружить вторжение. Выяснилось, что белок TLR7 (Toll Like Receptor 7) является одним из главных детекторов вирусного вторжения. Это встроенный в клетки молекулярный сенсор, который включается при инфицировании клеток вирусом. В свою очередь, активация TLR7 запускает синтез клеточных сигналов опасности, среди которых и интерферон первого типа, заставляющий другие клетки усиливать противовирусную защиту и запускать иммунный ответ.
Ученые полагают, что мутации гена TLR7 у братьев из обеих пар каким-то образом инактивировали белок или ослабили его функцию. В результате ослабла секреция сигнала опасности – интерферона первого типа. Инфекция не была обнаружена, сигнализация не сработала, и иммунная система так и не среагировала соответствующим образом. Некое функциональное нарушение раннего ответа врожденного клеточного иммунитета на вирусную инфекцию привело к тому, что две пары братьев из Голландии переболели тяжелейшей формой заболевания, вызванного вирусом SARS-CoV-2.
Когда ученые активно занялись изучением SARS-CoV-2 и его взаимодействия с иммунной системой, появились новые гипотезы. Сотрудники лаборатории Бенджамина Теноэвера в Нью-Йорке обнаружили, что вскоре после инфицирования вирус “перепрограммирует” зараженную клетку8. В январе 2020 года я разговаривал с Теноэвером – сорокалетним иммунологом из госпиталя Маунт-Синай. “Как будто вирус захватывает власть в клетке”, – рассказывал он мне9.
В этом “захвате” используется удивительно хитрый трюк: SARS-CoV-2 не просто превращает клетку в фабрику по производству миллионов вирионов, но одновременно останавливает в ней производство интерферона первого типа. Жан-Лоран Казанова в Рокфеллеровском университете в Нью-Йорке пришел
