Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи
По этой причине при производстве сперматозоидов и яйцеклеток количество хромосом сначала должно сокращаться вдвое, уменьшаясь до двадцати трех в каждой клетке, а затем при оплодотворении возвращаться к сорока шести. Такой вариант клеточного деления (сокращение числа хромосом с его последующим восстановлением) обнаружили Теодор Бовери и Оскар Хертвиг у морских ежей в середине 1870-х годов. В 1883 году бельгийский зоолог Эдуард ван Бенеден наблюдал мейоз у червей, продемонстрировав универсальность этого процесса.
Итак, жизненный цикл многоклеточных организмов следует воспринимать как игру с переходами между мейозом и митозом. Человек имеет по сорок шесть хромосом в каждой клетке тела, и только сперматозоиды в семенниках и яйцеклетки в яичниках образуются по механизму мейоза, в результате чего в каждой из этих клеток содержится по двадцать три хромосомы. Когда сперматозоид и яйцеклетка сливаются с образованием зиготы, количество хромосом восстанавливается до сорока шести. Зигота растет за счет деления клеток по механизму митоза, производит эмбрион, в котором последовательно развиваются взрослые ткани и органы – сердце, легкие, кровь, почки, мозг, и все они состоят из клеток, содержащих по сорок шесть хромосом. При созревании организма в нем образуются гонады (семенники и яичники), содержащие по сорок шесть хромосом. И здесь игра повторяется: когда клетки в гонадах производят женские и мужские половые клетки, они подвергаются мейозу, так что в сперматозоидах и яйцеклетках оказывается по двадцать три хромосомы. Оплодотворение восстанавливает набор хромосом до сорока шести. Появляется зигота, и цикл повторяется. Мейоз, митоз, мейоз. Уменьшение вдвое, восстановление, рост. Уменьшение вдвое, восстановление, рост. Ad infinitum.
Как контролируется деление клеток? Флемминг наблюдал последовательные стадии митоза. Но кто (точнее, что) регулирует протекание этих стадий? За десятилетия, минувшие с того момента, как Флемминг опубликовал свою важнейшую работу по делению клетки, клеточные биологи заметили, что жизненный цикл делящейся клетки можно подразделить на фазы.
Давайте начнем с рассмотрения клеток, которые навсегда отказались от клеточного цикла. Они постоянно или почти постоянно находятся в состоянии покоя, поэтому их так и называют – покоящимися клетками. Эту фазу именуют GO (“G-ноль”)[53]. Вообще говоря, некоторые клетки, находящиеся в этой фазе, никогда не будут делиться, это постмитотические клетки. Наилучший пример – зрелые нейроны.
Когда клетка решает включиться в цикл деления, она переходит в новую фазу – G1. Клетка как бы пробует ногой водичку, обдумывая свое решение. Под микроскопом в этой фазе не видно значительных изменений, но на молекулярном уровне она чрезвычайно важна: в этот момент синтезируются белки, координирующие деление клетки. Клетка накапливает молекулы, собирая и синтезируя те, что необходимы для метаболизма и питания, и увеличивая их количество, прежде чем распределить по двум дочерним клеткам. И еще это первый важный момент принятия решения, включаться ли клетке в серьезное дело клеточного деления. Идти или не идти? Если не хватает каких-то питательных веществ или не в порядке гормональная среда, клетка может принять решение остаться в фазе G1. Это точка перед точкой невозврата.
Фаза, следующая за G1, является очень характерной и особенной: это этап удвоения числа хромосом и, следовательно, синтеза ДНК. Эти процессы требуют энергии, усердия и радикальной перемены активности. Это так называемая фаза S – от слова synthesis, поскольку в ней происходит синтез новых хромосом. Если бы мы “плавали”, как раньше, в протоплазме внутри клетки, то обнаружили бы, что основная активность в этой фазе перемещается из цитоплазмы в ядро. К хромосомам пристраиваются ферменты, занимающиеся удвоением ДНК. Другие ферменты начинают расплетать цепочки ДНК. В ядро доставляются строительные блоки для синтеза ДНК. Сложный комплекс ферментов, занятых репликацией ДНК, усаживается на хромосому, синтезируя ее копию. В клетке формируется аппарат, предназначенный для разведения удвоенных хромосом.
Третья фаза цикла, вероятно, самая загадочная и наименее изученная – это вторая фаза покоя, G2. Зачем останавливать деление клетки, если она уже синтезировала копию хромосом? Зачем выбрасывать только что синтезированные цепочки ДНК? Фаза G2 служит последней контрольной точкой перед началом клеточного деления, поскольку клетка не может допустить хромосомных катастроф, таких как транслокации, обрывы плеч, радикальные мутации, потери фрагментов. В этой фазе клетка проверяет и перепроверяет точность копирования ДНК, защищаясь от повреждений ДНК или опасных модификаций хромосом.
Под влиянием излучения, разрушающего ДНК, или под воздействием химиотерапии клетка может останавливать деление на этой стадии. Белки, которые называют “хранителями генома”, включая опухолевый супрессор р536, проверяют геном и состояние клетки, убеждаясь в том, что она здорова и может производить новые клетки[54].
Заключительный этап клеточного цикла – фаза М, собственно фаза митоза, деление родительской клетки на две дочерние. На этом этапе происходит разборка ядерной оболочки. Хромосомы, которым предстоит разойтись, еще плотнее упаковываются в структуры, обнаруженные Флеммингом с помощью красителя. На этом этапе уже полностью собран молекулярный аппарат, разъединяющий копии хромосом. И теперь две копии каждой хромосомы, уложенные бок о бок, как близнецы в кроватке, начинают расходиться до того момента, пока одна не окажется в одной половине клетки, а другая – в другой. Между формирующимися клетками возникает борозда, и цитоплазма делится надвое. Материнская клетка производит две дочерние.
Я познакомился с Полом Нёрсом в 2017 году, когда ехал на машине через равнины Голландии. Этот плотный мужчина с английским акцентом и широкой открытой улыбкой показался мне похожим на постаревшего и умудренного Бильбо Бэггинса[55]. Мы оба должны были выступать с докладами в Детском госпитале Вильгельмины в Утрехте и поэтому в Амстердаме взяли машину на двоих. Нёрс был дружелюбным, скромным и милым – ученые такого типа мне сразу нравятся. Пейзаж вокруг был плоским и невыразительным: сухие убранные поля, сено и солома, да редкие ветряные мельницы, которые иногда крутились под порывами ветра.
Циклы. Изменение энергии – усиление и ослабление ветра – заставляло механизм совершать рабочий цикл. Можно ли сказать, что делящаяся клетка – это механизм с циклом деления и покоя? Работая после защиты диссертации в Эдинбурге, Нёрс заинтересовался координацией клеточного цикла. Какие факторы определяют, решит ли клетка делиться и когда именно? В 1880-е и 1890-е годы Флемминг и Бовери среди прочих идентифицировали отдельные стадии клеточного деления.
