Кристофер Фрит - ШИЗОФРЕНИЯ: краткое введение

Когда мы рассматриваем душевные болезни в семейной истории пациента, мы зависим от того, что нам говорят родственники. Всегда существует возможность того, что эта информация может быть не точной. Значение цифр, в частности тех, которые приводит Готтсман, говорит о том, что не должно быть значительных расхождений, но иногда члены семьи теряют связь со своим родственником, и невозможно получить точный отчет. Эта проблема часто возникает у тяжело больных пациентов, поскольку тяжелая душевная болезнь может привести к разрыву семейных связей. Иногда из-за клейма, которое в этих случаях накладывается на семью, семейную историю скрывают от врачей, и нам встречались случаи, когда семейную историю скрывали от некоторых членов семьи. В некоторых случаях бабушка с материнской стороны пациента вспоминала, что, хотя она называла себя вдовой в течение уже 40 лет, она навещала своего мужа каждый месяц в клинике для душевнобольных. В то время как ее сын знал, что его отец жив и страдает шизофренией, его жена верила, что ее свекор умер до Второй мировой войны, и она понятия не имела, что он был душевнобольным. Таким образом, она невольно, но ложно сообщила, что в семье не было истории душевных болезней. У нас нет возможности выяснить, как часто случаются подобные вещи, но даже если это распространено шире, чем мы можем думать, ясно, что уровень совпадения 50 % у идентичных близнецов говорит нам, что генетика не является единственным ответом на вопрос о причине шизофрении.

С тех пор как были разработаны современные методы генетических исследований, их с энтузиазмом применили к исследованию психиатрических расстройств. Используя эти методы, выявили дефектный ген при некоторых наследственных заболеваниях, например, болезни Хантингтона, мышечной дистрофии Дюшенна, кистозном фиброзе. Однако эти заболевания имели простую форму наследования, при которой можно предсказать по схеме, сколько людей в новом поколении будут затронуты болезнью. С шизофренией ситуация редко бывает такой прямолинейной. Путь наследования у нее сложен и не регулярен. Семейный набор признаков при шизофрении может происходить от одного гена, нескольких генов или многих генов, или происходить одновременно по всем трем механизмам, которые могут действовать в разных семьях. В настоящее время данные генетических исследовании говорят о том, что здесь может участвовать несколько генов, при этом каждый обладает очень слабым эффектом. Эти гены взаимодействуют между собой и внешними факторами и влияют на чувствительность человека к шизофрении. Но ни один такой ген не необходим и не достаточен, чтобы вызвать шизофрению.

В большинстве лабораторных исследований сравнивали генетический материал от членов одной семьи, которые не страдают шизофренией. Другой метод включает изучение условий, связанных с известными генетическими аномалиями, которые могут повышать частоту шизофрении. Одной такой аномалией является вело-кардио-лицевой синдром. Люди с этим синдромом имеют явные аномалии лица (включая расщепленное нёбо), трудности с обучением и проблемы с сердцем. Болезнь является следствием делеции небольшого сегмента длинного плеча хромосомы 22 (называемой делеция 22q11.2). У людей с этим вело-кардио-лицевым синдромом наблюдается необычно большое число психозов. Изучая этих пациентов, мы можем найти ключи к генетической основе шизофрении. Тем не менее, даже если мы сможем показать, каким образом делеции хромосомы 22 связаны с развитием психозов у людей с вело-кардио-лицевым синдромом, это будет относиться только к небольшому числу пациентов с шизофренией.

Основная цель генетических исследований шизофрении — постараться выявить генетические аномалии, лежащие в основе шизофрении. Если будет найден ген, отвечающий за ее появление, станет ясна функция этого гена в норме. Это даст возможность прояснить, что же именно нарушается при шизофрении. Если такое открытие будет сделано, то это, вероятно, приведет к разработке более рациональных методов лечения, которые будут более успешными, чем те, что применялись до сих пор. Такое открытие сделает революцию в лечении и уходе за пациентами с шизофренией. Если это возможно, то не удивительно, что такие большие усилия сосредоточены на изучении генетических основ шизофрении, но результаты до сих пор вызывали отчаяние. Очень большая трудность в генетических исследованиях шизофрении заключалась в том, что не существует объективного маркера болезни и нет четкой схемы наследования. Там, где достигнуты успехи в изучении генетики заболевания, например болезнь Хантингтона, схема наследования хорошо известна. В некоторых случаях, например при кистозном фиброзе, можно отделить больных от здоровых членов семьи на самой ранней стадии, потому что известно, какие биохимические изменения сопровождают эту болезнь, и существует биохимический маркер заболевания. При шизофрении ситуация совсем иная. Поэтому сейчас проводится много работ по выявлению биологических маркеров шизофрении.

Было проведено много биологических исследований, чтобы выяснить причину шизофрении. В XX веке велись обширные исследования. Какой бы новый метод определения или измерения биологических веществ не был бы разработан, его сразу применяли для исследования шизофрении. В большинстве случаев для этих исследований не было теоретической основы — просто пробовали новые методы у пациентов с шизофренией в надежде, что удастся обнаружить что-то интересное. Был изучен метаболизм (обмен) азота, рассматривалась возможность каких-то проблем с кровообращением, изучалось строение тела больных шизофренией, велись обширные исследования гормонов. В 1960-х гг. был проявлен интерес к феномену «розового пятна», когда вещество, называемое 3,4-диметилоксифенилэтиламин (ДМФЭ) было обнаружено в моче пациентов с шизофренией. Решили, что это — признак нарушения обмена особой группы химических веществ, включая допамины, у пациентов с шизофренией. Результаты в итоге не повторились, и стало ясно, что у этого факта может быть много разных причин.

Более плодотворным подходом оказались нейропатологические исследования мозга после смерти, а впоследствии при жизни пациента при помощи получения изображения мозга. Как указано выше, Крепелин был сторонником нейропатологических исследований мозга пациентов с шизофренией в конце XIX — начале XX века. Большая работа была проведена Альцгеймером и Вернике. Эти ученые описали много патологических изменений. Они говорили об атрофии (опустошении) нейронов, о местах, где миелин, изолирующий чехол нейронов, был разрушен. Они описали эти аномалии как «метахроматические тельца». Эта работа была проведена в то время, когда методы сохранения и визуализации тканей мозга находились в зачаточном состоянии и важность контроля в научных исследованиях не была признана. В 1924 г. Данлоп сделал «слепые» сравнения мозга девяти пациентов с шизофренией с пятью контролями. Он сделал так, что мозг этих людей изучали три независимых наблюдателя, которые не знали, какой мозг принадлежал пациенту из группы больных шизофренией, а какой — лицу из контрольной группы. Наблюдатели подсчитывали число клеток в областях, где были описаны аномалии, и не нашли разницы между пациентами и контролем. Эти тщательно проведенные исследования посеяли большие сомнения в правильности ранних работ, и нейропатологические исследования стали после этого проводиться гораздо менее широко.

Исследование нервной системы при жизни было невозможно до 1919 г., когда пневмоэнцефалография была введена нейрохирургом Денди. Этот метод состоит во взятии некоторого количества спинномозговой жидкости из пространства вокруг спинного мозга и замены этой жидкости воздухом. Воздух поднимается по спинномозговому каналу, пока не достигнет желудочков мозга (это четыре естественные полости внутри мозга, которые в норме заполнены спинномозговой жидкостью, см. рис. 15). При этом они становятся черными на рентгеновском снимке. Этот метод был впервые применен у пациентов с шизофренией в 1927 г. Якоби и Уинклером, которые заявили, что у 18 из 19 пациентов с шизофренией желудочки мозга были расширены. Выло проведено еще несколько ранних исследований, и в большинстве случаев авторы пришли к похожим выводам, хотя мало кто из них провел исследования контрольных групп. Пневмоэнцефалография — неприятная процедура для пациента. Она обычно вызывает головную боль и рвоту, а иногда — изменения внутричерепного давления и даже смерть. Из-за этого в 1929 г. американские специалисты по радиологии заявили, что не этично пользоваться нормальным контролем (то есть обследовать здоровых людей) при помощи пневмоэнцефалографических исследований. Это значительно ограничило дальнейшие исследования, хотя отдельные работы были выполнены в Японии и некоторых других странах, и они также подтвердили выводы Якоби и Уинклера.