Дмитрий Иванов - Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей
Рис. 3. Трехмерное изображение молекулы человеческого инсулина (Chang X. et al., 1997 [51])
Рис. 4. Строение молекулы препроинсулина (Steiner D. F. et al., 2009) [190] Схематическое изображение аминокислотной последовательности человеческого препроинсулина (сигнальный пептид — зеленый, В-цепь — красная, С-пептид — оранжевый, А цепь — темносиняя) с указанием участков мутации, идентифицированных у больных с сахарным диабетом, а также с гиперинсулинизмом и гиперпроинсулинизмом. Черным цветом обозначены мутации, вызывающие нарушения дисульфидных связей в молекуле проинсулина, приводящих к возникновению перманентного сахарного диабета новорожденных (см. 3 главу); светло-голубым — мутации, приводящие к нарушениям связи инсулина с рецептором; светло-зеленым — мутации, приводящие к нарушению секреции инсулина. Мутации, обозначенные розовым и фиолетовым цветами, встречаются при диабете 1-го типа. Мутации, обозначенные серым цветом, встречаются редко и протекают без функциональных нарушений в биосинтезе проинсулина/инсулина. Желтым цветом, обозначены мутации, являющиеся рецессивными, затрагивающие биосинтез инсулина (инициации трансляции)
Обратим внимание читателя, что хотя инсулин и С-пептид выделяются в эквимолярных количествах, но их концентрации в крови тесно коррелируют, но не совпадают. Время полураспада С-пептида (около 20 минут) в крови длиннее, чем у инсулина (около 4 минут). Соответственно соотношение С-пептид/инсулин составляет 5:1. Аномально низкие уровни С-пептида могут свидетельствовать о снижении выработки инсулина, излишне высокие — говорить о возможном наличии инсулиномы, что необходимо учитывать при трактовке лабораторных показателей.
По мнению большинства исследователей, концентрация С-пептида в плазме крови является более стабильным индикатором секреции инсулина, чем быстро меняющийся уровень самого инсулина. Еще одно преимущество определения С-пептида состоит в том, что он позволяет отличить эндогенный инсулин от инсулина, введенного в экзогенно, потому что в отличие от инсулина, С-пептид не вступает в перекрестную реакцию с антителами к инсулину. Учитывая, что лечебные препараты инсулина не содержат С-пептид, его определение в сыворотке крови позволяет оценивать функцию β-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом, получающих инсулин.
Мониторинг содержания С-пептида особенно важен у больных после оперативного лечения инсулиномы, обнаружение повышенного содержания С-пептида в крови указывает на метастазы или рецидив опухоли.
При патологии печени и почек соотношение концентраций С-пептида и инсулина в крови может изменяться, что необходимо учитывать при трактовке лабораторных показателей.
Упоминая об инсулине невозможно не вспомнить о нашем великом соотечественнике Леониде Васильевиче Соболеве (рис. 5).
Позволим себе две цитаты. Одна из книги выдающегося немецкого эндокринолога П. Транделенбурга «Гормоны» опубликованной в 1930 году, а в 1932 году переведенной на русский язык [16]: «Его [Соболева Л. В.] замечательные практические предложения по получению вещества из островкового аппарата поджелудочной железы остались незамеченными, причем лабораторная техника и методы химических исследований были еще недостаточно развиты для их осуществления». Вторая цитата из работы Д. М. Российского [11]: «На основании работы Л. В. Соболева можно сказать, что честь открытия инсулина должна быть приписана и русскому ученому Л. В. Соболеву, работа которого дала основные данные для дальнейшей разработки этого вопроса и выводы которого, спустя четверть века, так блестяще подтвердились дальнейшими исследованиями Бантинга и Беста».
Рис. 5. Леонид Васильевич Соболев
В другой своей работе [12] Д. М. Российский еще более категоричен: «Среди многочисленных и ценных научных исследований наших ученых по изучению роли и функции поджелудочной железы мы должны всегда помнить огромные заслуги нашего выдающегося соотечественника — Леонида Васильевича Соболева, установившего за нашей родиной приоритет в открытии инсулина и давшего основные установки для понимания сущности и правильного лечения такого тяжелого заболевания, каким является сахарный диабет». Мы не будем подробно останавливаться на описании жизни и научной деятельности Л. В. Соболева. Отошлем заинтересованного читателя к блестящей статье Л. А. Сорокиной [13], вышедшей в 2010 году. Единственное, что хотелось бы отметить, что он впервые в мире показал, что островки Лангерганса являются железами внутренней секреции, а их функция — регуляция углеводного обмена, при нарушении которой развивается сахарное мочеизнурение. В результате гистологических исследований тканей поджелудочной железы ряда животных (кошек, собак, кроликов) после перевязки ее протока, а также на основании эмбриологических и патологоанатомических (исследования поджелудочной железы больных, умерших от сахарного диабета) данных разработал гипотезу о существовании вещества, регулирующего сахарный обмен; указал на возможность разрешения вопроса о терапии сахарного диабета, использованием поджелудочной железы молодых телят. Заметим, что свою диссертацию Л. В. Соболев защитил в 1901 году, ровно за 20 лет до открытия Бантингом инсулина. Подведем резюме словами известного болгарского историка науки В. Чолакова [17]: «Молодой канадский ученый Бантинг первым понял, почему не удавалось получить эффективную вытяжку из поджелудочной железы. Он решил воспользоваться методом, разработанным русским ученым Л. В. Соболевым». Правда, без упоминания его имени, но редкость ли это, особенно по отношению к русским ученым? Как здесь не вспомнить…
В степи, покрытой пылью бренной,Сидел и плакал человек.А мимо шел творец Вселенной.Остановившись, он изрек:«Я друг униженных и бедных,Я всех убогих берегу,Я знаю много слов заветных.Я есмь твой Бог. Я все могу.Меня печалит вид твой грустный,Какой бедою ты тесним?!»И человек сказал: «Я — русский»,И Бог заплакал вместе с ним.
Н. А. Зиновьев (2008)Вернемся к основной теме нашего повествования, к нарушениям обмена глюкозы. Известно, что концентрация глюкозы у человека регулируется в намного более узком диапазоне, чем концентрация других источников энергии (лактат, пируват и т. д.). Печень является основным местом синтеза эндогенной глюкозы, хотя при длительном голодании до 10 % общей глюкозы могут образовываться в почках. Глюкоза в организме может образовываться двумя путями: во-первых, из гликогена (гликогенолиз), а во-вторых, синтезироваться из глицерола, лактата, пирувата, аминокислот, основной из которых в количественном отношении для синтеза глюкозы является аланин (глюконео-генез). Гликоген также может синтезироваться двумя путями: из глюкозы или из других предшественников (лактата, пирувата, глицерола).
Баланс между глюконеогенезом и гликогенолизом поддерживается с помощью ферментов: глюкогенсинтетазы и фосфорилазы соответственно. Протеинкиназы, активируя повышение цАМФ в гепатоците, стимулируют активность печеночной фосфорилазы и инактивируют гликогенсинтетазу. Таким образом, повышение уровня цАМФ в гепатоците стимулирует гликогенолиз, а снижение — глюконеогенез.
Изменение уровня цАМФ в гепатоцитах зависит от гормонов, регулирующих метаболизм глюкозы. Это инсулин и так называемые контринсулярные (противорегулирующие) гормоны (глюкагон, соматотропный гормон, катехоламины, кортизол). Основными контринсулярными гормонами являются глюкагон и адреналин. Адреналин стимулирует выброс из клеток лактата и аланина, стимулируя периферические β-рецепторы. Другие гормоны действуют пермиссивно, а кортизол имеет очень кратковременный эффект на уровень глюкозы крови.
Выработку инсулина стимулирует повышение глюкозы крови. Уровень цАМФ в гепатоците снижается в присутствии инсулина, таким образом, стимулируя синтез гликогена.
В большинство тканей, в том числе и в мозг, глюкоза поступает по градиенту концентрации, но мышечные, жировые клетки, а также гепатоциты являются инсулинозависимыми. Внутриклеточная глюкоза фосфорилиро-вана. Когда в клетках происходит окисление жирных кислот цитоплазматической глюкозо-6-фосфатазой, ее концентрации возрастают, ингибируя активность гексокиназы и уменьшая способность клетки фосфорилировать глюкозу. В целом, окисление жира в клетках снижает образование глюкозы в них и стимулирует глюконеогенез в печени.
Таким образом, в организме поддерживается баланс между образованием глюкозы и ее использованием. В последние 30 лет появилась возможность, используя глюкозу, меченную радиоактивными изотопами, оценить продукцию глюкозы у новорожденных. Так, Kalhan S. С. с соавторами [117. 118, 120], исследуя образование глюкозы у детей, начиная со вторых суток жизни, получили величины 4,3–8,5 мг/кг-мин. Другие исследователи приводят меньшие значения глюкогенеза (3,8–4,9 мг/кг-мин).
