Эдуард Айламазян - Изоиммунизация при беременности
Заменные переливания позволяют быстро корректировать тяжелую анемию и гипербилирубинемию. Заменные переливания, по данным разных авторов, требуются, в том числе 20–91 % новорожденным, которым проводили внутриутробные трансфузии.
Показания к заменному переливанию могут возникнуть как в ближайшие 12 часов после рождения, так и позднее в связи с неэффективностью применения фототерапии для снижения содержания билирубина в сыворотке крови новорожденного. Отсроченные трансфузии проводят, если концентрация билирубина достигает предельно допустимые значения. Показанием для проведения заменного переливания считают прирост билирубина на фоне фототерапии 0,5 мг/дл в час или 10 ммоль/л в час.
В раннем неонатальном периоде у ребенка может наблюдаться персистирующая анемия. Ее причиной, с одной стороны, является продолжающийся под влиянием материнских антител гемолиз эритроцитов новорожденного. Заменные трансфузии способны уменьшить концентрацию циркулирующих антител незначительно, поскольку большая их часть локализуется экстраваскулярно. С другой стороны, созданные при повторных внутриутробных или заменных переливаниях нормальные или высокие значения гемоглобина подавляют собственный эритропоэтин у плода/новорожденного. На его постнатальное восстановление могут уйти недели и месяцы, в течение которых у ребенка может наблюдаться персистирующая анемия. Подобная реакция может наблюдаться не только при гемолизе, но и при Ке11-сенсибилизации.
Лечение анемии проводят повторными небольшого объема (30–50 мл/кг массы тела) трансфузиями крови или заменными трансфузиями. При этом новорожденные находятся в группе риска по развитию метаболических, инфекционных и иммунологических побочных эффектов, связанных с переливанием крови.
Уровень анемии, при котором показаны постнатальные переливания крови, остается дискуссионным. Отсроченные трансфузии, как правило, обязательно проводят, если уровень гемоглобина падает ниже 50–60 г/л. Кроме того, если в крови падает содержание ферритина, то назначают терапию препаратами железа. Кроме того, М. R. Lasker и соавторы (1995) рекомендуют назначать фолаты в дозе 100 мг в день.
Анемия может продолжаться более трех месяцев до тех пор, пока не начнет вырабатываться собственный эндогенный эритропоэтин. При этом значение рекомбинантного эритропоэтина в терапии такой анемии неизвестно. Если не проводятся внутриутробные трансфузии, то эндогенный эритропоэтин у новорожденного находится в пределах нормы, несмотря на ретикулоцитопению.
F. Ovali и соавторами (1996) было проведено небольшое рандомизированное исследование у 20 новорожденных, имевших гемолитическую болезнь плода, как результат несовместимости с матерью по D-антигену. Новорожденным проводили лечение эритропоэтином в режиме 200 IU/кг трижды в неделю в течение 6 недель. Было отмечено значимое снижение потребности в проведении постнатальных переливаний крови по поводу персистирующей анемии.
Оригинальная техника заменного переливания крови, которая была описана Diamond в 1947 году, состоит из введения в вену пуповины катетера и удаления определенного количества крови плода (5-20 мл) и инфузии равнозначного количества донорской крови. Кроме этой имеется и другая техника выполнения заменного переливания – изоволемическая. При ней кровь плода удаляется с постоянной скоростью из артерии, а донорская кровь поступает с той же скоростью по вене. По данным J. R. Martin (1978), такая техника обеспечивает у новорожденного более стабильную гемодинамику.
Объем крови при заменных переливаниях варьирует от «однократного» (80 мл/кг) до «двойного» (160 мл/кг). «Однократный» обмен применяется, как правило, для коррекции анемии, а «двойной» – для лечения гипер-билирубинемии. При «двойном» переливании замещается 80–90 % объема фетальной крови. В результате выводится большинство вовлеченных в иммунный процесс эритроцитов и плазма, содержащая циркулирующие антитела и билирубин. Продолжительность такой манипуляции составляет от полутора до двух часов.
Анти-D-иммунопрофилактика
Первое упоминание о том, что введенные извне антитела к конкретному антигену могут подавить собственный иммунный ответ, появилось около 100 лет назад.
В 1950 году В. Chown и Н.Н. Gunson обнаружили в крови женщин, родивших новорожденных с анемией, D-положительные фетальные клетки, появившиеся там в результате массивных плодово-материнских трансфузий. Ученые предположили, что они являются причиной образования антител у D-отрицательной женщины.
В 1960 году две независимые группы исследователей в Великобритании и США предположили, что пассивное введение анти-D-антител может предотвратить иммунизацию матери. R. Finn и соавторы (1961) предложили после родов ввести D-отрицательным женщинам, совместимым с плодом по системе АВО, анти-D-антитела. Такой подход был апробирован, поскольку было известно, что D-изоиммунизация и гемолитическая болезнь возникают реже при несовместимости крови плода и матери по системе АВО. Однако исследования, проведенные позднее, показали, что введение D-отрицательным родильницам анти-D-иммуноглобулина класса М в большей степени усиливало иммунизацию, а не подавляло ее.
В дальнейшем было показано, что существенно лучший результат может быть достигнут при введении родильницам анти-D-иммуноглобулина класса G. Этот эффект выражался в уменьшении содержания в крови матери D-положительных клеток плода.
В исследованиях J. С. Woodrow и соавторов (1965) было показано, что у трети беременных наиболее значительные плодово-материнские трансфузии наблюдаются во время родоразрешения. При этом оказалось, что сенсибилизация нарастает с увеличением объема этих трансфузий.
Успешные клинические испытания анти-D-иммунопрофилактики у несенсибилизированных D-отрицательных женщин, родивших D-положительных детей, дали основание для широкого внедрения анти-D-иммунопрофилактики в клиническую практику. С этого времени введение анти-D-иммуноглобулина D-отрицательным женщинам стало активно применяться как эффективная мера предотвращения аллоиммунизации к D-антигену эритроцитов.
Так, анти-D-иммунопрофилактика была введена с 1967 года в Германии и Австралии, а со следующего года – у пациенток группы риска в Великобритании. При этом с 1969 года она стала уже доступна в рутинной акушерско-гинекологической практике этих стран. В последние десятилетия в Великобритании все несенсибилизированные D-отрицательные женщины, родившие D-положительных детей, получают иммунопрофилатику.
В настоящее время анти-D-иммунопрофилактика является наиболее распостраненной и клинически значимой программой по специфической иммунопрофилактике во всем мире. Эффективность от внедрения этой программы можно проследить на примере полувекового ее применения в таких государствах как Великобритания или Канада.
Около 50 лет назад в Англии и Уэльсе наблюдалось около 1000 неонатальных смертей от гемолитической болезни, т. е. примерно 150 на 100000 родов. В 40 годы XX века в Канаде 10 % перинатальной смертности было связано с гемолитической болезнью. При этом 40 % детей, родившихся с проявлениями этого заболевания, умирало. Внедрение заменных переливаний крови новорожденным, досрочное родоразрешение, внутриутробные трансфузии привели к 10-кратному снижению перинатальных потерь.
В Великобритании и Уэльсе были проанализированы и преданы гласности результаты проведения анти-D-иммунопрофилактики. Оказалось, что с 1977-го по 1992 годы смертность от гемолитической болезни снизилась в 10 раз – с 18,4 до 1,3 на 100 000 родившихся живыми. Количество иммунизированных женщин также уменьшилось, но в меньшей степени. В основном это связывали с нарушениями рекомендаций по иммунопрофилактике. Было отмечено, что антенатальная профилактика проводилась не во всех случаях, когда она была желательной. Важным итогом анализа явился тот факт, что за 1977–1992 годы смертность в связи с изоиммунизацией по другим антигенам (в основном по анти-с и анти-К), профилактика иммунизации к которым была невозможной, оставалась постоянной и составляла примерно 3,6 на 100000 родившихся.
До настоящего времени не установлен точный механизм, благодаря которому введенный извне анти-D-иммуноглобулин угнетает специфический иммунный ответ. Наиболее вероятным считается тот, который реализуется путем ингибирования специфических В-клеток за счет перекрестного связывания гетерологичных рецепторов. При этом не исключаются и другие механизмы действия иммунопрофилактики. Гипериммунную плазму, из которой получают анти-D-антитела, получают от постоянных доноров. В процессе производства плазмы принимаются меры по минимизации риска вирусной контаминации.
Поскольку для инициации иммунного ответа достаточно всего 0,1 мл эритроцитов, то существует высокая вероятность появления анти-D перед родами уже при первой неосложненной беременности. Эти антитела появляются как результат повторных увеличивающихся к концу беременности фетоматеринских трансфузий.
