Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия
Опыт показывает, что экспериментальные и клинические данные о разнообразных типах специфического воздействия на токсический процесс могут считаться достоверными лишь тогда, когда позволяют на молекулярном уровне оценить характер взаимодействия ядов, - реактивных структур организма и антидотов. Иными словами, особую токсикологическую значимость приобретает анализ сущности химических (биохимических) и физико-химических процессов, протекающих при таком взаимодействии. Сейчас есть достаточно оснований полагать (и в этом мог убедиться читатель), что наибольшую практическую ценность и перспективность имеют те антидоты, которые в "точках приложения" ядов действуют выборочно на определенные биологические структуры и позволяют тем самым вмешиваться в интимные механизмы жизнедеятельности, в частности в функцию передатчиков нервного возбуждения и рецепторных образований организма. Несомненно также большое значение противоядий, активно влияющих на течение различных обменных процессов.
В числе всех этих так называемых функциональных противоядий мы рассмотрели вещества, препятствующие действию яда на рецепторные структуры или блокирующие это действие (атропиноподобные соединения, адреноблокаторы, обратимые ингибиторы ферментов); реактивирующие биоструктуры с последующей окончательной или временной детоксикацией яда (оксимы, унитиол, цистамин); конкурирующие с ядом за связь с рецепторами (кислород, структурные аналоги токсичных лекарств); замещающие биоструктуры, поврежденные или утраченные под воздействием яда (пиридоксин, цитохром С, хлорид кальция); активаторы и ингибиторы ферментов, метаболизирующих яды (препарат SKF-525A, антиоксиданты), и ряд других. Некоторые из них являются анти-дотами многостороннего действия и, значит, могут использоваться при различных отравлениях или яда воздействовать на один и тот же токсический процесс разными путями. Например, глюкоза и метиленовый синий - антицианиды и в то же время восстановители метгемоглобина. Кроме того, глюкоза может быть заместительным антидотом при инсулиновой интоксикации, а метиленовый сивый влиять на процессы тканевого окисления, нарушенные ядами. Здесь уместно отметить, что в последнее время все большее значение в качестве противоядий многостороннего действия приобретают антиоксиданты. В частности, такие вещества, как токоферол, селенит натрия, цистамин и другие содержащие серу аминокислоты, снижают токсичность отдельных ФОС, воздействуя, по-видимому, на соответствующие ферменты, подобно препарату SKF-525A. Кроме того, они тормозят окислительные превращения некоторых токсичных химических соединений в вещества, избирательно влияющие на биоструктуры. Например, антиоксиданты препятствуют окислению анилина в метгемоглобинообразующий метаболит. Однако наличие разнообразных антидотов непрямого типа действия не снижает практической роли препаратов, обезвреживающих яды в организме химическим (физико-химическим) путем. Именно эти противоядия по традиции принято использовать в первую очередь прежде всего из-за доступности способов применения и достаточно уверенного прогнозирования их действия.
Подводя итог рассмотрению антидотных средств, приходится констатировать некоторое отставание практики лечения отравлений от достижений экспериментальной токсикологии. На это, например, обратил внимание академик АМН СССР С. Н. Голиков,[220] который, в частности, указал на неиспользуемые реальные возможности применения многих новых холинолитиков и их комбинаций, значительно превосходящих по своей активности атропин и в то же время лучше переносимых человеком. К сожалению, даже в некоторых токсикологических практических руководствах и учебных пособиях подчас не описываются отдельные известные и хорошо зарекомендовавшие себя на практике антидоты (например, актарсин как антидот мышьяковистого водорода, а также цистамин и метиленовый синий как активные средства восстановления метгемоглобина).
Не вызывает сомнения, что точная диагностика и наличие быстро и надежно действующего антидота являются необходимыми условиями эффективной борьбы с отравлениями. Но специфическое вмешательство в течение отравления дает желаемый результат тогда, когда антидот вводится в нужном количестве и в наиболее подходящие сроки. В этой связи интересно рассмотреть в динамике воздействие яда и антидота на организм. Можно представить острый токсический процесс графически в виде кривой, которая отображает направление сдвига физиологической функции (например, кровообращения, дыхания, нервно-мышечного аппарата) от нормального ее уровня до максимального проявления с последующим спадом (рис. 20). Если антидот введен в начальном периоде развития отравления, то, будучи антагонистом яда, он способствует замедлению или остановке токсического процесса. Здесь имеет значение доза антидота: когда она недостаточна, то действие яда продолжается, а когда слишком велика то может снизить уровень физиологических функций ниже нормального. На высоте развития интоксикации лечебный эффект может быть достигнут с помощью большей дозы антидота, который действует медленнее. При этом вероятность возврата к исходному уровню уже уменьшается. Если же противоядие начинают применять на последней стадии отравления, когда уже сказывается истощение энергетических ресурсов эффекторных органов и их избыточная функция проявляется в меньшей степени, то взаимоотношения яда и антидота принципиально меняются: из антагонистов они превращаются в синергистов. Здесь еще большее значение приобретает выбор дозы антидота, так как при его передозировке может быть ускорено наступление рокового исхода. Конечно, на этой стадии эффективность антидотного лечения резко снижается. Такое представление о динамической взаимосвязи яда и антидота оказывается справедливым в отношении многих остро протекающих интоксикаций. Из него следует что одной из труднейших задач которую призвана решить токсикология, - является разработка в каждом конкретном случае временных и количественных рекомендаций по использованию антидотов.
рис. 20. Схема воздействия яда и антидота на физиологическую систему во времени при остро протекающем отравлении. N - нормальный уровень функционирования физиологической системы; Мах - максимальный уровень функционирования физиологической системы; сплошная линия - направление сдвига физиологической функции; пунктирные линии - спад физиологической функции ниже нормы; полые стрелки - время введения антидота; прерывистые линии - замедление токсического процесса и нормализация физиологической функции после введения антидота в начальный период действия яда (1) и на высоте интоксикации (2), ускорение спада физиологической функции после введения антидота на последнем этапе действия яда (3)
До настоящего времени распространенным еще методом изыскания антидотов, как и других лекарственных веществ, является эмпирический их поиск среди многочисленных продуктов химического синтеза и природных соединений, когда отбираются те из них, которые обладают нужными фармакологическими свойствами. Данный метод получил в литературе название скрининга, что в переводе с английского означает "просеивание через решето". Большое значение в этой связи имеет установление выраженности антидотного эффекта у различных веществ в зависимости от их химического строения, важнейших физико-химических параметров, характера превращений в организме.[221] Такое направление экспериментальной токсикологии показывает, что не следует отказываться от поисков антидотов в тех случаях, когда еще не известны основные биохимические проявления токсических процессов. Известны примеры, когда новые фармакологические эффекты у лекарственных веществ выявляются подчас неожиданно, уже при их клиническом применении. Эти случайные открытия нередко могут определить пути синтеза ранее неизвестных биологически активных веществ, в том числе противоядий. Так, обнаружение возбуждения и эйфории у больных, получавших ипрониазид как противотуберкулезное средство, привело к открытию новой группы психотропных препаратов - антидепрессантов - Ингибиторов моноаминоксидазы. Еще один пример такого рода - установление специфического действия антабуса при алкогольной интоксикации: повышение чувствительности к алкоголю под влиянием этого препарата было впервые обнаружено при его испытании в качестве антигельминтного (противоглистного) средства.[222] Однако опыт показывает, что только раскрытие молекулярных механизмов действия ядов может считаться реальной предпосылкой целенаправленного создания антидотов. И здесь главное значение приобретает такой синтез биологически активных веществ, который основан на планировании определенных их свойств. Именно этот принцип гарантирует получение веществ с заранее известной или предполагаемой фармакологической активностью.
