Ник Лейн - Лестница жизни
Идея, что свободные радикалы могут быть причиной старения, была высказана еще в 50-х годах, когда Денхам Харман, до этого работавший в области химии свободных радикалов в нефтепромышленной компании, предположил, что эти химически активные частицы кислорода и азота (потерявшие электрон или получившие лишний электрон) могут повреждать важнейшие биологические молекулы, такие как ДНК и белки. Харман доказывал, что такие повреждения могут в конечном счете разрушать клетки, вызывая процесс старения.
За полвека, прошедшие с тех пор, как Харман сформулировал первоначальный вариант своей концепции, многое изменилось, и теперь у нас есть все основания признать эту теорию в ее первоначальном виде ошибочной. Но в уточненном виде она, судя по всему, вполне может быть верна.
Харман еще не знал, да и не мог знать, две вещи. Первое — что свободные радикалы не просто химически активны, но и используются клетками для оптимизации дыхания и подачи сигналов тревоги. Их действие основано примерно на том же принципе, что и система пожарной сигнализации, реагирующая на дым. Свободные радикалы не повреждают белки и ДНК случайным образом, а активируют или инактивируют несколько ключевых сигнальных белков (TOR), которые, в свою очередь, регулируют активность сотен других белков и генов. Теперь, когда мы знаем, что свободнорадикальные сигналы играют важнейшую роль в физиологии клетки, становится понятно, почему антиоксиданты (которые осуществляют ликвидацию свободных радикалов) могут приносить столько же вреда, сколько пользы. Многие, в соответствии с первоначальным предположением Хармана, по-прежнему думают, что антиоксиданты должны замедлять старение и защищать от болезней. Но многочисленные клинические испытания доказали, что этого не происходит. Причина в том, что антиоксиданты мешают работе свободнорадикальных сигналов. Подавление таких сигналов равнозначно выключению пожарной сигнализации. Чтобы этого не происходило, уровень антиоксидантов в крови строго контролируется. Слишком большие дозы антиоксидантов просто выводятся или вообще не усваиваются, так что концентрации этих веществ в организме остаются на примерно постоянном уровне и поддерживают систему свободнорадикальной сигнализации в постоянной готовности.
Вторым фактором, о котором не знал Харман (потому что тот был открыт лишь двадцать пять лет спустя) была запрограммированная клеточная смерть. В большинстве клеток запрограммированная клеточная смерть по-прежнему координируется митохондриями, предки которых два миллиарда лет назад снабдили эукариотические клетки всей нужной аппаратурой. Одним из главных сигналов, приказывающим клетке покончить с собой, служит усиленная утечка свободных радикалов из митохондрий. В ответ клетка включает свой аппарат смерти и самоустраняется, не оставляя никаких следов. Это происходит не в результате предательского накопления молекулярного «мусора», о котором писал Харман, а под жестким контролем системы смерти, уничтожающей улики с безжалостной оперативностью КГБ. Итак, из ключевых положений теории Хармана два (о том, что с возрастом в клетках накапливаются молекулярные повреждения, рано или поздно вызывая разрушительные последствия, и о том, что антиоксиданты должны замедлять их накопление и тем самым продлевать жизнь) просто ошибочны.
И все же, хотя многие детали еще предстоит выяснить, у нас есть основания считать, что в уточненном виде теория Хармана верна. Прежде всего, продолжительность жизни почти у всех видов коррелирует с интенсивностью утечки свободных радикалов из митохондрий[94]. Чем сильнее утечка, тем меньше продолжительность жизни. Интенсивность утечки свободных радикалов в целом зависит от интенсивности обмена веществ, то есть, по сути, от интенсивности поглощения кислорода клетками. Для маленьких животных характерна высокая интенсивность обмена веществ: их клетки поглощают кислород так быстро, как только могут, а сердца колотятся сотни раз в минуту даже в состоянии покоя. Когда интенсивность дыхания так высока, интенсивность утечки свободных радикалов тоже оказывается высокой, а жизнь — быстротечной. Для крупных животных, наоборот, характерна низкая интенсивность метаболизма, проявляющаяся в размеренном сердцебиении и замедленном просачивании свободных радикалов в клетку. И живут они дольше.
Исключения здесь подтверждают правило. Так, многие птицы живут гораздо дольше, чем «должны» бы, исходя из интенсивности их обмена веществ. Например, голуби живут в среднем около тридцати пяти лет — в десять раз дольше крыс, хотя и размеры, и показатели интенсивности обмена веществ у них похожи. Но результаты революционных экспериментов, которые провел в 90-х годах XX века испанский физиолог Густаво Барха из мадридского университета Комплутенсе, показали, что эти различия во многом объясняются именно разницей в интенсивности утечки свободных радикалов. Отношение интенсивности утечки свободных радикалов к интенсивности поглощения кислорода у птиц оказывается почти в десять раз ниже, чем у большинства млекопитающих. Летучие мыши тоже живут непропорционально долго, и утечка свободных радикалов из митохондрий у них, как и у птиц, сравнительно мала. Почему так получается, точно не известно. В своих предыдущих книгах я попытался объяснить этот факт энергетическими потребностями полета. Но как бы там ни было, низкая интенсивность утечки свободных радикалов означает продолжительную жизнь, независимо от интенсивности обмена веществ.
Причем с интенсивностью утечки свободных радикалов коррелирует не только продолжительность жизни, но и сохранение здоровья. Мы уже отмечали, что начало развития возрастных болезней зависит не от хронологического, а от биологического возраста. Люди и крысы страдают одними и теми же возрастными болезнями, но у крыс они начинают развиваться через пару лет жизни, а у людей — через несколько десятилетий. Некоторые дегенеративные заболевания людей и крыс вызваны совершенно одинаковыми мутациями, но во времени начала развития этих заболеваний у крыс и людей всегда наблюдается точно такая же разница. Испорченные гены, которые Медавар связывал со старением и которые занимают столь важное место в современных медицинских исследованиях, проявляются у старых животных под действием чего-то, характеризующего состояние их старых клеток. Алан Райт и его коллеги из Эдинбургского университета показали, что это «что-то» связано с интенсивностью утечки свободных радикалов. Если интенсивность утечки велика, дегенеративные заболевания начинаются быстро, если мала — откладываются или не развиваются вовсе. Например, птицы страдают от немногих возрастных заболеваний, характерных для большинства млекопитающих (за исключением летучих мышей). Вполне правдоподобная гипотеза предполагает, что утечка свободных радикалов приводит к изменению клеток, «состаривая» их, и что именно это измененное состояние приводит к проявлению негативных эффектов генов позднего действия.
Как свободные радикалы меняют состояние клеток в процессе старения? Это почти наверняка происходит за счет их непреднамеренного воздействия на систему сигнализации. Использование свободных радикалов помогает нам поддерживать здоровье, пока мы молоды, но начинает оказывать разрушительное воздействие, когда мы стареем (нечто подобное происходит с некоторыми генами в соответствии с теорией антагонистической плейотропии Джорджа Уильямса). Когда митохондрии начинают изнашиваться, уровень свободных радикалов в клетке начинает медленно повышаться, пока не достигает порогового значения, включая «пожарную сигнализацию», и такое происходит постоянно. Множество генов включаются в бесплодных попытках вернуть состояние в норму, вызывая хроническую, хотя и слабую воспалительную реакцию, характерную для многих болезней, связанных со старостью[95]. Это постоянное слабое воспаление приводит к изменению свойств многих других белков и генов, подвергая клетку еще большему стрессу. Я подозреваю, что именно это хроническое воспалительное состояние и вызывает проявление пагубного эффекта генов позднего действия, таких как ApoE4 .
В этой ситуации есть всего два выхода: клетки либо справляются с этим состоянием хронического стресса, либо не справляются. У клеток разных типов это получается с разным успехом, во многом определяемым их «профессией». Лучшим из известных мне примеров мы обязаны новаторским экспериментам фармаколога Сальвадора Монкады из Университетского колледжа Лондона. Монкада показал, что судьба нейронов и их опорных клеток астроцитов диаметрально противоположна. Нейроны полностью зависят от своих митохондрий. Если митохондрии нейрона не справляются с выработкой энергии для удовлетворения его потребностей, запускается аппарат клеточной смерти и нейрон самоликвидируется. В итоге, например, к тому моменту, когда проявляются первые симптомы болезни Альцгеймера, объем мозга уменьшается на четверть. Астроциты умеют обходиться и без митохондрий. Они переключаются на альтернативные источники энергии (так называемое гликолитическое переключение) и становятся почти неуязвимы для механизма запрограммированной клеточной смерти. Этими двумя противоположными исходами и объясняется, почему в старости дегенерация и рак могут идти рука об руку. Если клетки не в состоянии переключиться на альтернативные источники энергии, они умирают, вызывая развитие дегенеративных заболеваний, приводящих к уменьшению тканей и органов и перекладыванию все большей и большей ответственности на оставшиеся клетки. С другой стороны, клетки, которые умеют переключаться на другой режим, так и делают и становятся почти неуязвимыми для механизма клеточной смерти. Подстегиваемые непрекращающимися воспалительными реакциями, они активно делятся, быстро накапливая мутации, освобождающие их от ограничений нормального клеточного цикла, и превращаются в раковые клетки. Нейроны редко образуют опухоли, если вообще их образуют, а вот астроциты грешат этим сравнительно часто[96].
