Ник Лейн - Лестница жизни
Предполагается, что эффект ограничения калорийности связан, по крайней мере отчасти, с работой биохимических путей, управляемых геронтогенами. Здесь действует принцип переключателя: секс или долгожительство. Главная проблема с ограничением калорий состоит в том, что оно ставит этот переключатель на долгожительство, оставляя мало места для компромисса. Но с геронтогенами так получается не всегда. Некоторые мутации в геронтогенах действительно подавляют механизм полового созревания (например, первая открытая мутация в гене age-1 подавляет его на 75 %), но отнюдь не все. Как выяснилось, некоторые мутации в геронтогенах и продлевают жизнь, и сохраняют здоровье, но почти не подавляют сексуальность — слегка отсрочивают, но отнюдь не останавливают ее развитие. Другие могут останавливать половое созревание у молодых животных, но не имеют явных отрицательных последствий у более зрелых. Подробности здесь не важны, а важно то, что у нас имеется возможность изобрести способ отделить секс от долгожительства и активировать гены, ответственные за долгожительство, без губительных последствий для сексуальности.
В последние несколько лет особое внимание к себе привлекли два геронтогена, по-видимому, играющих ключевую роль в механизме действия ограничения калорийности. В этих генах закодированы белки SIRT-1 и TOR. Оба распространены исключительно широко. Они имеются, например, и у дрожжей, и у млекопитающих, и оба оказывают воздействие на продолжительность жизни, активируя целые наборы белков. Оба чувствительны к присутствию или отсутствию питательных веществ или факторов роста, в частности инсулиноподобных, но работа их запускается в противоположных ситуациях[92]. Полагают, что TOR управляет переключением на сексуальность — путем стимуляции роста и деления клеток. Он работает путем включения ряда белков, совместная деятельность которых стимулирует синтез белков и клеточный рост, одновременно блокируя расщепление и оборот компонентов клетки. SIRT-1, в свою очередь, оказывает противоположное воздействие на многие из этих процессов, одновременно запуская «стрессовую реакцию», которая укрепляет клетку. Как часто бывает, области действия двух генов перекрываются, но не все аспекты их работы в точности противоположны. Так или иначе, SIRT-1 и TOR служат главными «координационными центрами», ответственными за многие из выгод ограничения калорийности.
SIRT-1 и TOR привлекли к себе особое внимание отчасти потому, что они важны, а отчасти потому, что мы уже знаем, как прицельно влиять на них фармакологическим путем. Учитывая, как высоки здесь ставки, неудивительно, что последний пункт вызвал в научной среде живейшие споры. Леонард Гуаренте из Массачусетского технологического института и бывший сотрудник его лаборатории Дэвид Синклер, теперь работающий в Гарварде, утверждают, что SIRT-1 отвечает за большинство эффектов ограничения калорийности у млекопитающих и что ген, кодирующий этот белок, можно активировать небольшими молекулами содержащегося в красном вине вещества, известного как ресвератрол. Результаты ряда получивших большой резонанс работ, первая из которых была опубликована в журнале «Нейчур» в 2003 году, показали, что ресвератрол может продлевать продолжительность жизни дрожжей, червей и плодовых мушек. Буря всеобщего интереса к ресвератролу началась в ноябре 2006 года, когда Синклер и его коллеги опубликовали в том же журнале еще одну эпохальную работу, в которой было показано, что у страдающих ожирением мышей ресвератрол на треть снижает риск смерти на втором году жизни. Сообщение об этом открытии попало на первую полосу «Нью-Йорк таймс» и вызвало настоящий шквал публикаций в популярных изданиях. Можно было ожидать, что если ресвератрол оказывает подобное действие на ожиревших мышей, таких же млекопитающих, как и мы сами, он должен оказаться чудодейственным средством и для людей. Широко известная польза красного вина лишь подливала масла в огонь, хотя содержание ресвератрола в одном бокале красного вина составляет лишь 0,3 % той дозы, которую получали мыши.
По иронии, недавно этот вывод поставили под сомнение два исследователя, в бытность свою аспирантами тоже работавшие в лаборатории Гуаренте. Брайан Кеннеди и Мэтт Кеберлайн в настоящее время — сотрудники Вашингтонского университета в Сиэтле. Они сами были в числе первых, кто изучал ген, кодирующий белок SIRT-1, и их обеспокоил целый ряд обнаружившихся исключений из предварительно установленных закономерностей.
Кеберлайн и Кеннеди доказывают, что главную роль в эффекте ограничения калорий играет ген белка TOR, проявления работы которого, как они утверждают, шире распространены у разных видов. Вполне возможно, что они правы, учитывая, что области действия TOR и SIRT-1 перекрываются, но не все свойства кодирующих эти белки генов в точности противоположны друг другу. В частности, выключение гена TOR вызывает подавление иммунных и воспалительных реакций, что может быть полезно, потому что у многих возрастных заболеваний есть устойчивая воспалительная составляющая. Ирония ситуации состоит также в том, что сокращение TOR расшифровывается как «мишень рапамицина» (target of rapamycin), и открыт этот ген был в ходе трансплантологических исследований. Рапамицин — один из наиболее действенных иммунодепрессантов, применяемых в настоящее время при пересадке органов, и используется он уже более десятка лет. В отличие от большинства иммунодепрессантов, рапамицин не увеличивает риск развития рака и остеопороза, однако Михаилу Благосклонному, активно доказывавшему, что этот препарат можно с успехом использовать как средство от старения, пока удалось убедить мало кого из исследователей. Интересно будет узнать, действительно ли пациенты, принимающие после пересадки органов рапамицин, меньше страдают от возрастных заболеваний.
С использованием как ресвератрола, так и рапамицина в качестве средств от старения связана и еще одна, более серьезная проблема — широта спектра их действия. Оба вещества управляют активацией и инактивацией десятков, если не сотен, белков и генов. Возможно, в какой-то степени это необходимо, но многие эффекты из этого обширного набора могут оказаться неполезными или необходимыми лишь в случаях непродолжительного голода или стресса, то есть именно там, где эволюция и предписала им действовать. Так, например, выяснилось, что потенциальные эффекты активации гена, кодирующего белок SIRT-1, или инактивации гена, кодирующего белок TOR, включают инсулинорезистентность, диабет, бесплодие и подавление иммунных реакций. Намного предпочтительнее был бы прицельный подход, не сопряженный с таким множеством вероятных побочных эффектов[93]. Мы знаем, что принципиально это возможно, потому что животные, у которых продолжительность жизни увеличивается путем естественного отбора, не страдают ни от каких побочных эффектов подобного рода. Вопрос в том, какие именно из массы генов, вызываемых к работе действием белков SIRT-1 и TOR, отвечают за продление жизни и подавление возрастных болезней, а также в том, какие именно из происходящих в клетке изменений замедляют процессы старения и можем ли мы прицельно воздействовать на эти изменения.
Точного ответа пока нет, а кроме того, как это часто бывает, создается впечатление, что ответов столько же, сколько исследователей. Одни придают особое значение «стрессовой реакции», вторые — повышению активности ферментов детоксикации, третьи — усилению системы удаления отходов. Вполне возможно, что в каких-то случаях важен каждый из этих механизмов, но их значение у разных видов, судя по всему, различается. Единственное изменение, которое кажется общим для всех, от грибов до людей, касается «электростанций» клетки — митохондрий. Ограничение калорийности пищи почти всегда приводит к увеличению числа митохондрий, а также к повышению устойчивости их мембран к повреждениям и уменьшению утечки сквозь эти мембраны химически активных свободных радикалов — побочных продуктов клеточного дыхания. Эти изменения не только наблюдаются у множества разных организмов, но и прекрасно согласуются с данными, полученными за полстолетия в ходе исследований роли свободных радикалов в старении.
Идея, что свободные радикалы могут быть причиной старения, была высказана еще в 50-х годах, когда Денхам Харман, до этого работавший в области химии свободных радикалов в нефтепромышленной компании, предположил, что эти химически активные частицы кислорода и азота (потерявшие электрон или получившие лишний электрон) могут повреждать важнейшие биологические молекулы, такие как ДНК и белки. Харман доказывал, что такие повреждения могут в конечном счете разрушать клетки, вызывая процесс старения.
За полвека, прошедшие с тех пор, как Харман сформулировал первоначальный вариант своей концепции, многое изменилось, и теперь у нас есть все основания признать эту теорию в ее первоначальном виде ошибочной. Но в уточненном виде она, судя по всему, вполне может быть верна.
