Рэм Петров - Беседы о новой иммунологии
Проблема приобрела уверенную поступь. В нее включились тысячи исследователей. И следующая увлекательная история была рассказана миру шведскими иммунологами супругами Карлом и Ингегард Хеллстремами. Они разработали метод ингибиции (подавления роста) опухолевых клеток лимфоцитами in vitro, то есть в пробирке.
Суть метода состоит в следующем. У животного–опухоленосителя берется кусочек опухоли, размельчается и приготавливается взвесь из отдельных опухолевых клеток. Эти клетки можно поместить в питательный раствор в пробирку или в специальную склянку (чашку с плоским дном). Микроскопические клетки садятся на дно и начинают размножаться. Через несколько дней невооруженным глазом видны колонии раковых клеток, которые так разрастаются, что сливаются вместе и затягивают дно чашки сплошным слоем, как пруд тиной. Только это не невинные водоросли, а рак…
Хеллстремы добавили к этой культуре раковых клеток лимфоциты здорового животного. Ничего существенного не произошло. Лимфоциты не проявили никакой иммунной активности. Раковые клетки размножались и росли обычно. Тогда они решили испытать лимфоциты от опухоленосителя. Если иммунная система сопротивляется росту опухоли, то лимфоциты должны обладать убивающей активностью.
Хеллстремы были в более выгодном положении, чем предшествующие исследователи. Они вели эти работы в 1969—1971 годах, когда уже было известно, что именно Т–лимфоциты после иммунизации приобретают способность убивать чужеродные клетки. Хеллстремы вводили мышам метилхолантрен — химическое соединение, вызывающее рак, — до тех пор, пока не возникла саркома, одна из форм самого злокачественного рака. Клетки этой саркомы они посеяли в чашки с питательной средой. После этого туда же добавили лимфоциты от нормальных мышей и мышей–опухоленосителей. Лимфоциты от последних оказались иммунными, они проявили противораковую активность — рост опухолевых клеток был значительно подавлен.
Получив такие результаты, Хеллстремы провели серию исследований с раком кожи у кроликов. Особенность этой опухоли состоит в том, что у большинства животных она разрастается (персистирует), превращается в очень злокачественную карциному и убивает опухоленосителя. У части животных опухоль сама по себе уменьшается (регрессирует) и исчезает. Первая группа кроликов получила название персисторов, вторая — регрессоров. Оказалось, что лимфоциты обеих групп животных в равной мере активны против опухолевых клеток и подавляют их рост. Однако если в ту же чашку добавить, помимо лимфоцитов, кровяную сыворотку, то результаты будут разными. Сыворотка от животных–персисторов отменяет подавляющее действие лимфоцитов, сыворотка от животных–регрессоров его не отменяет.
Авторы доказали, что сывороточный фактор, мешающий работать лимфоцитам, — противоопухолевые антитела. Хеллстремы назвали их блокирующими и сформулировали очень популярную гипотезу блокирующих антител.
Согласно этой гипотезе выработка антител, зависящая от деятельности В–системы иммунитета, и клеточная форма иммунного ответа, связанная с деятельностью Т–лимфоцитов, находятся в своеобразных антагонистических взаимоотношениях. Иммунные лимфоциты распознают опухолевые клетки и уничтожают их. Антитела не способны оказать вредное влияние на опухолевые клетки, но, соединяясь с ними, загораживают, блокируют их от губительного действия иммунных лимфоцитов. Судьба опухоли и опухоленосителя зависит от соотношения выработки антител и накопления иммунных лимфоцитов. Перетянет первое — опухоль будет расти, перетянет второе — будет разрушена.
Почему иммунный ответ при раке неэффективен.
— Почему же все–таки иммунный ответ при раке неэффективен? Почему рак — это чуть ли не смертный приговор?
— Этот вопрос одновременно и справедлив и несправедлив.
— Почему же несправедлив?
— Да потому, что все мы с вами живы–здоровы и не имеем опухолей благодаря каждодневной эффективной, именно эффективной работе иммунной системы, убирающей все изменившиеся клетки. Так что ее неэффективность — это не правило, а исключение.
— Ну а почему неэффективен в случаях заболеваний, пусть даже это не правило, а исключения из него?
Образование и рост опухоли (совокупности клеток, отличающихся в антигенном отношении от организма–носителя) представляют собой иммунологическую загадку. Главный вопрос этой загадки в том, что антигенно чужеродная ткань не отторгается. Ситуация, прямо противоположная той, которая имеет место при пересадке чужеродных тканей или органов. Ведь мы знаем, что минимального генетического отличия пересаживаемой кожи или почки достаточно, чтобы она была распознана как чужая и отторгнута или разрушена.
Задача иммунологии при пересадке органов — отменить или подавить систему иммунологического надзора. Необходимо добиться ситуации, подобной существующей в организме опухоленосителя, когда антигенно чужеродная ткань не отторгается вследствие неполноценности иммунологического надзора.
Задача иммунологии при раке обратная: восстановить или усилить систему иммунологического надзора. Вполне возможно, что обе эти задачи едины в своей основе и будут решены одновременно. Придет решение из области трансплантационной иммунологии или иммунологии рака, не столь существенно.
Каковы же причины неполноценности иммунного ответа против растущей опухоли?
Иммунитет против рака
Если говорить честно, никто не знает. Существуют только предположения, более или менее правдоподобные гипотезы. Вот некоторые из них.
Гипотеза иммунологической толерантности. Для опухолей, вирусная природа которых доказана, предполагается, что вирусные частицы постоянно находятся в клетках этого животного в скрытой, дремлющей форме. Следует подчеркнуть, что они находятся в самом «сердце» клеток, среди ее наследственно го материала, среди генов. Такие вирусные частицы делятся вместе с хромосомами при размножении клеток. Таким образом, они оказываются и в половых клетках; передаются по наследству возникающему зародышу нового организма.
А так как чужеродные вещества, попадающие в организм во время эмбрионального развития, обеспечивают развитие толерантности, иммунологической неотвечаемости, то рождается организм, который не может реагировать на эти вирусы. И вот, если под влиянием каких–либо факторов эти вирусы активизируются, выходят из дремлющего состояния и начинают превращать нормальные клетки в раковые, иммунная система не замечает этого. Она толерантна.
Гипотеза иммунодепрессивного влияния опухоли. Предполагается выделение раковыми клетками неизвестных веществ, подавляющих иммунный ответ. Это предположение не имеет серьезных экспериментальных подтверждений. Однако известно, что раковые антигены могут угнетать активность лимфоцитов, блокируя лимфоцитарные рецепторы, как бы ослепляя их. Окруженный антигенами лимфоцит не может найти раковую клетку.
Очень популярна гипотеза дисбаланса между скоростью развития иммунного ответа и ростом опухоли. В соответствии с этой гипотезой рост опухолевой массы постоянно опережает интенсивность развития и размножения реагирующих на нее лимфоидных клеток. Происходит истощение той части лимфоцитов, которые могут реагировать на эту опухоль, и развивается иммунная беззащитность против нее.
Еще одна гипотеза кладет в основу закономерности генетического контроля иммунного ответа. Суть ее в том, что у каждого организма есть свой набор генов иммунного ответа. Где–то в самом начале книги уже говорилось о них. Эти гены называются IR–генами от слов Immunal Response — иммунный ответ. Гены обозначаются цифрами IR–1, IR–2 и т. д.
Никто еще точно не знает, сколько их. Но каждый из них заведует способностью реагировать на тот или иной конкретный антиген. Если у какого–то человека «сильный» ген IR–1, он прекрасно и эффективно реагирует на некий антиген X. Но если он у него в «слабой» форме, этот человек не сможет реагировать на антиген X. В то же самое время ген IR–2 может быть у этого человека «сильным», и он, несмотря на свою слабость в отношении антигена X, великолепно справится с антигеном Y.
Генов много, большинство из них «сильные», и каждый из нас не боится микробов, несущих несколько антигенов. Допустим, микроб несет антигены X, Y, Z. А взятый для примера человек по причине «слабости» гена IR–1 не может реагировать против антигена X. Его лимфоциты распознают чужеродного пришельца и убьют его за счет реакции на антигены Y и Z.
Ну а если представить себе чуждую клетку, у которой всего один чужеродный антиген? Что будет с нашим героем? Его иммунная система не заметит чужака и не помешает ему жить и размножаться.
