Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома
Вот один из возможных сценариев, беспокоящий некоторых ученых. Любой пациент, которому пересадят сердце свиньи, будет неизбежно получать препараты, подавляющие иммунитет, чтобы предотвратить отторжение чужеродного органа. Реактивация эндогенных ретровирусов более вероятна как раз в тех случаях, когда иммунитет человека подавлен. Системы человеческого организма в ходе эволюции приобрели способность контролировать эндогенные ретровирусы, которые находились в нашем геноме с тех пор, как человек возник. Однако этих систем может оказаться недостаточно для того, чтобы столь же эффективно контролировать ЭРВ, таящиеся в геноме свиньи. Теоретически это может означать, что эндогенные ретровирусы способны в один прекрасный момент вырваться из пересаженного свиного сердца, атаковать другие клетки реципиента-человека и вторгнуться в них. После чего, быть может, они даже начнут размножаться, захватывая все новые участки организма.
Более поздние исследования позволяют предположить, что этот риск, возможно, преувеличивали ученые прошлого11, однако речь все равно идет об участке мусорной ДНК, требующем тщательного контроля при ксенотрансплантации (если эта процедура вообще когда-нибудь станет реальностью).
Другие повторяющиеся последовательности, включенные в геном, могут негативно влиять на здоровье более непосредственным образом. В геноме есть области, где большие фрагменты, иногда длиной в сотни тысяч пар нуклеотидных оснований, в ходе эволюции человека сравнительно недавно претерпели удвоение. «Оригинал» и «дубликат» могут в итоге оказаться в очень далеких друг от друга частях генома, даже в разных хромосомах.
Такие области способны вызывать неприятности при формировании яйцеклеток или сперматозоидов. В их формировании есть одна весьма важная стадия, когда хромосомы подвергаются процессу так называемого кроссинговера (перекреста хромосом). Хромосома, наследуемая вами от матери, «спаривается» с аналогичной хромосомой вашего отца, и затем они обмениваются друг с другом фрагментами ДНК. Это один из способов увеличить вариативность генофонда, перемешивая комбинации генов. Если в геноме есть два участка, выглядящие весьма схоже из-за повторяющихся последовательностей, но все же не представляющие собой «настоящую» хромосомную пару, такой кроссинговер может происходить между областями генома, которые не предназначены для обмена генетическим материалом. В результате могут появиться яйцеклетки или сперматозоиды, у которых имеются лишние участки ДНК или не хватает важнейших участков12.
У тех, кто наследует такие геномные дефекты, могут возникать особого рода заболевания. Одним из примеров является болезнь Шарко-Мари-Тута, при которой наблюдаются дефекты нервов, передающих ощущения и контролирующих двигательные функции13. Другой пример — синдром Вильямса-Бойрена, который характеризуется отставанием в развитии, относительно небольшим ростом пациента, целым рядом необычных поведенческих черт в сочетании со слабо выраженной неспособностью к обучению и дальнозоркостью14.
Удвоенные области генома, вызывающие проблемы при кроссинговере, часто содержат множество генов, кодирующих белки. Поэтому неудивительно, что у пациентов, страдающих от последствий аномального перекреста хромосом, зачастую столь сложный набор симптомов. Изменение количества этих многочисленных генов с высокой вероятностью затронет не один физиологический путь, а несколько.
Может показаться странным, что эти удвоенные области сохранились на протяжении эволюции человека, ведь они порождают такие серьезные проблемы. На самом-то деле клетки, формирующие яйцеклетки и сперматозоиды, обычно справляются со своей работой хорошо и не смешивают те части хромосом, которые смешивать не надо. Более этого, удвоения позволяют человеческому геному довольно быстро (по эволюционным меркам) увеличивать количество определенных генов. Это весьма полезная способность. «Запасная» копия может выступать в роли «сырья» для эволюционной адаптации. Несколько изменений в нуклеотидной последовательности гена, кодирующего белок, могут привести к созданию белка, функция которого отличается от функции белка-«оригинала», хотя и схожа с ней. Вероятно, именно так возникло обширное семейство генов, которые позволяют млекопитающим распознавать широчайший диапазон различных запахов15. Это еще один пример своеобразной бережливости, присущей геному человека. Наш геном предпочитает приспособить к выполнению новых задач уже существующие гены и белки, а не создавать их с нуля. Геном любит варианты типа «два в одном» или «два по цене одного».
Путь от вины до невиновности лежит через мусорную ДНК
Большинство повторяющихся последовательностей мусорной ДНК, которые мы рассматривали в этой главе, состоят из довольно больших единичных фрагментов. Обычно их длина — не менее сотни пар нуклеотидных оснований, а часто и гораздо больше. Отчасти именно поэтому они занимают такую значительную долю генома. Но существуют другие мусорные повторяющиеся последовательности — из элементов значительно меньших размеров. Их повторяющиеся элементы состоят всего из нескольких пар нуклеотидов. Это так называемые простые повторяющиеся последовательности. Мы уже встречались с их примерами, описывая синдром ломкой X-хромосомы, атаксию Фридрейха и миотоническую дистрофию. Последовательность из трех пар нуклеотидных оснований повторяется неоднократно, достигая максимума у пациентов, страдающих соответствующим заболеванием.
Повторы коротких мотивов занимают в общей сложности примерно 3% генома человека. Такие повторы у разных людей весьма различны. Рассмотрим повтор двух пар нуклеотидных оснований: скажем, ГТ. Допустим, этот повтор занимает определенную позицию в шестой хромосоме. Я мог унаследовать 8 его копий (последовательность ГТГТГТГТГТГТГТГТ) в шестой хромосоме, полученной от матери, и 7 копий в шестой хромосоме, полученной от отца. А вы могли унаследовать 10 копий от вашей матери и 4 — от вашего отца.
Оказывается, эти простые повторы необычайно полезны. Они встречаются по всему геному, сильно различаются у разных людей (для каждой позиции, которую они занимают в геноме). Кроме того, их легко обнаружить с помощью дешевых и чувствительных методов.
Благодаря таким характеристикам подобные повторы теперь применяются при ДНК-идентификации (своего рода «ДНК-дактилоскопии»). В ходе этого процесса образцы крови или биологических тканей можно однозначно привязать к конкретному человеку. Это облегчило процедуру установления отцовства и произвело настоящую революцию в криминалистике. Стало возможным сравнительно легко идентифицировать жертв массовых убийств, осуждать виновных и реабилитировать невиновных, а ведь бывало, что человек, не совершавший преступления, десятилетиями томился в тюрьме. В США более 300 человек удалось освободить после того, как ДНК-анализ засвидетельствовал их невиновность. Около 20% из них на том или ином этапе заключения ожидали смертной казни16. Кроме того, примерно в половине этих случаев ДНК-улики позволили узнать, кто же на самом деле виновен.
А вы говорите — мусор.
Глава 5. Мы стареем, и у нас все съеживается
Фильм «Поменяться местами» (1983) с Дэном Эйкройдом, Эдди Мёрфи и Джейми Ли Кёртис в год своего выхода наделал много шума, собрав в американском прокате больше 90 миллионов долларов1. Это комедия с хитро закрученной интригой. В основе сюжета лежит, в сущности, исследование того, как на человека влияют его гены, а как — среда, в которой он находится. Почему человек добивается успеха — благодаря врожденным талантам или же из-за особенностей среды, в которую помещен? Создатели фильма явно склоняются ко второму варианту ответа.
Что-то похожее происходит и в наших геномах. Отдельный ген может играть сравнительно невинную роль. Благодаря ему определенный белок будет вырабатываться со строго определенной скоростью. И одним из важнейших факторов, контролирующих количество синтезируемого белка, является положение гена в хромосоме.
А теперь представим себе, что этот ген перенесли в новое окружение — подобно тому, как герой Дэна Эйкройда оказывается в трущобах, а персонаж Эдди Мёрфи — в богатом особняке. В новой среде наш перемещенный ген окружен новой для него геномной информацией, которая призывает его вырабатывать гораздо более высокие дозы белка. А повышенное содержание белка, в свою очередь, побуждает клетку расти и делиться быстрее, чем обычно. Это может стать началом развития рака. В самом гене ничего плохого нет, он просто в неподходящее время очутился в неподходящем месте.
Причина этого процесса — одновременный разрыв двух хромосом в одной клетке. Когда хромосома разрывается, клеточная «ремонтная аппаратура» тут же находит место разрыва и снова сшивает два куска. Обычно такой ремонт протекает довольно гладко. Но если в одно и то же время разорвутся две хромосомы (или больше), могут возникнуть проблемы. Концы хромосом могут оказаться связанными не так, как нужно (см. рис. 5.1). В результате хороший ген может оказаться в дурном обществе и стать причиной неполадок. Особенно это важно из-за того, что перекроенные таким путем хромосомы передаются всем последующим поколениям этой клетки. Возможно, самый известный пример здесь — разновидность рака крови человека, именуемая лимфомой Бёркитта. Реаранжировка здесь происходит между восьмой и четырнадцатой хромосомой. Это приводит к очень сильной сверхэкспрессии гена[7], что побуждает клетку размножаться самым агрессивным образом2.
