Алексей Тополянский - Справочник практического врача. Книга 1
Лечение под острой формы не разработано, так как подобные случаи не встречаются в настоящее время. Основную роль играют, по-видимому, заместительная терапия компонентами крови при тяжелой аплазии и антибактериальная терапия при инфекционных болезнях.
МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ (множественная миелома) В-клеточная опухоль, характеризующаяся патологической пролиферацией В-клеток конечной стадии дифференцировки (плазматическая клетка). Она составляет 10 % от всех гематологических опухолей, ежегодная заболеваемость 3–5 на 100 тыс. человек.
Патогенез. Ионизирующее излучение увеличивает частоту заболеваемости. Иммуноглобулины, или гамма-глобулины, составляющие большинство глобулинов, вырабатываются плазматическими клетками после их антигенной стимуляции. Каждая плазматическая клетка способна к синтезу единственного эпитоп-определенного антитела с каппа– или лямбдалегкой цепью. К повышению синтеза иммуноглобулинов могут приводить как доброкачественные, так и злокачественные заболевания. К доброкачественным причинам гипергаммаглобулинемии относятся хроническая антигенная стимуляция В-лимфоцитов, а так}ке функциональные иммунные нарушения, приводящие к повышенному синтезу поликлональных иммуноглобулинов. В отличие от моноклональных антител, поликлональные антитела являются гетерогенными по изотипу, специфичности и типу легкой цепи. Моноклональные иммуноглобулины (М-протеины) имеют идентичный тип легкой цепи и эпитоп. Антигенная специфичность белков М часто не идентифицируема, но, как считается, они направлены к антигенам, с которыми пациент встречался в прошлом. Подтверждает эту концепцию сообщение о пациенте, который в детстве был вакцинирован лошадиной сывороткой, а спустя 33 года заболел миеломной болезнью со специфичностью протеина М к конскому белку. Некоторые М-протеины специфичны к вирусными и бактериальными антигенам, другие имеют свойства аутоантител.
Бесконтрольный и беспредметный синтез моноклонального иммуноглобулина подразумевает опухолевую трансформацию отдельной клетки-предшественницы. Считалось, что такой клеткой при множественной миеломе является пре-В-клетка, но обнаружение миеломоноцитарных, эритроидных и мегакариоцитарных маркеров на клетке-предшественнице у больных миеломной болезнью предполагает более высокий уровень поражения – уровень полипотентной стволовой клетки. Характерными множественными хромосомными нарушениями при миеломной болезни являются моносомия 13-й хромосомы, трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15, и 19-й. Часто наблюдаются структурные нарушения хромосомы 1 без специфического локуса дефекта; 14д32(локус IgH) в 20–40 % случаев; 11 q13 (локус протоонкогена BCL-1) в 20 % случаев, в основном это транслокация t(11; 14)(q13; q32); интерстициальные делеции del13q14 в 15 % случаев; и del8q24 в 10 % случаев.
Исследуется роль цитокинов, особенно интерлейкина-5 (ИЛ-5) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые обладают функциями аутокринных и паракринных факторов роста. Клетки человеческой миеломы продуцируют ИЛ-6 и экспрессируют рецепторы к ИЛ-6 в культуре. Кроме того, антитела к ИЛ6 подавляют в опытах in vitro рост миеломных клеток. Возможность вмешательства в этот аутокринный механизм может определять терапевтическую стратегию в будущем. Помимо рецепторов к ИЛ-6 на миеломных клетках имеются рецепторы к ИЛ-5, альфа-интерферону, витамину D3, эстрогенам, прогестеронам и глюкокортикоидам.
Временной интервал от опухолевой трансформации отдельной клеткипредшественницы до клинических проявлений миеломной болезни определить трудно, по-видимому, это несколько лет. Время удвоения опухолевой массы для множественной миеломы, основанное на увеличении белка М в 2 раза, составляет около 6 мес, но это время неизменно увеличивается по мере увеличения массы опухоли. Максимальное число плазматических клеток, при котором болезнь еще не проявляется клинически, составляет приблизительно 1 · 1010 клеток. Требуется около 40 делений клетки или удвоений числа клеток, для того чтобы опухолевая стволовая клетка созрела в плазматическую и начала секретировать белок М.
От опухолевой трансформации клетки-предшественницы до клинических проявлений болезни имеется доклиническая стадия продолжительностью 20–30 лет. При опухолевой трансформации плазматическая клетка приобретает опухолевые свойства – способность прорастать костную ткань, почки, формируя клиническую картину распространенной многоочаговой опухоли, что и отражено в названии болезни. В небольшом проценте случаев плазматические клетки пролиферируют локально (солитарная плазмацитома). Такие опухоли тоже связаны с секрецией М-протеина и у большинства пациентов (даже получавших адекватную терапию) со временем развивается явная клиническая картина множественной миеломы.
Клинические проявления миеломной болезни обусловлены пролиферацией плазматических клеток (иногда с признаками атипизма) и с секрецией моноклонального иммуноглобулина. Присутствие моноклонального М-протеина в сыворотке или в моче отмечается в 99 % случаев миеломной болезни. В связи с дисбалансом синтеза иммуноглобулинов обычно имеется избыток легких цепей, которые фильтруются и катаболизируются в почках и обнаруживаются в моче.
Скопления плазматических клеток обнаруживаются преимущественно в костях. Иногда поражаются экстрамедуллярные зоны – верхние дыхательные пути, легкие, яички, кишечник, щитовидная железа. Наиболее характерно поражение плоских костей позвоночника, что вызывает болевой синдром и компрессионные переломы позвонков, патологические переломы ребер и других длинных костей. Боли в костях могут быть первым проявлением множественной миеломы и отмечаются более чем у 70 % больных. Повреждения костей обычно характеризуются как «перфоративные» остеолитические очаги, что обусловлено секрецией плазматическими клетками факторов, активирующих остеокласты, которые лизируют костную ткань. Недавно эти факторы были идентифицированны как фактор некроза опухоли (ТНФ-бета) и интерлейкин 1-бета. У некоторых пациентов очевидный при рентгенографии системный остеопороз при микрорадиографии или КТ оказывается трабекулярным разрушением кости. Повреждения кости при множественной миеломе лучше всего выявляются при обычном рентгенологическом исследовании или КТ. Радионуклидное сканирование при отсутствии активности остеобластов не информативно. Изредка наблюдаются остеосклеротические повреждения. Наиболее тяжелое осложнение поражения костей – экстрадуральное сдавление спинного мозга. Это экстренная ситуация, требующая незамедлительной диагностической миелографии или МРТ, назначения кортикостероидов и лучевой терапии. При компрессии спинного мозга необходима быстрая хирургическая помощь – ламинэктомия и декомпрессия. Другим следствием костных поражений при множественной миеломе является гиперкальциемия. Она отмечается более чем у 30 % пациентов и в значительной степени обусловлена фактором, активирующим остеокласты, что приводит к резорбции кости. Гиперкальциемию усугубляют нарушение функции почек и гипоальбуминемия, низкая физическая активность больных. Часть М-протеинов могут связывать кальций, таким образом защищая больного от гиперкальциемии.
У 60 % больных обнаруживается анемия, нередко встречаются и другие цитопении. Такое угнетение кроветворения может быть как при массивном, так и при минимальном поражении костного мозга. Низкий уровень эритропоэтина и быстрый ответ на лечение препаратами эритропоэтина свидетельствует о том, что в патогенезе анемии участвуют и другие факторы. Позже, в ходе болезни, цитопении – неизменное явление и обычно они связаны с прогрессией заболевания и лечением. Типичные проявления миелодисплазии можно заметить после длительной терапии алкилирующими (мельфалан) препаратами, иногда (у 2–6% больных) она приводит к развитию острого лейкоза (обычно миеломонобластного).
У небольшого числа больных в периферической крови обнаруживаются многочисленные плазматические клетки, т. е. наблюдается картина плазмоклеточного лейкоза. Эти больные часто страдают миеломной болезнью с секрецией IgE, но это может быть терминальной стадией болезни у пациентов с другими типами моноклонального Ig. Имеются сообщения о том, что миеломная болезнь и de novo развившийся плазмабластный лейкоз – генетически различные заболевания.
При исследовании сывороточных иммуноглобулинов обнаруживается значительное снижение уровней других иммуноглобулинов у более 90 % больных. Это одна из причин восприимчивости пациентов с множественной миеломой к инфекциям, которые являются одной из главных причин смерти при этой патологии. Часто инфекции обусловлены капсулообразующей грамположительной и грамотрицательной флорой – Pneumococcus и Haemophilus influenzae. Отмечено, что спектр инфекционных болезней у этих пациентов в последние годы изменился в связи с большим количеством инфекций, вызываемых грамотрицательной флорой. Нейтрофилы при множественной миеломе дефектны, это проявляется в их патологическом хемотаксисе и миграции. Клеточный иммунитет при множественной миеломе обычно нормален.
