Алексей Тополянский - Справочник практического врача. Книга 1
Значительно многообразнее и сложнее варианты фармакологической несовместимости, обусловленной взаимодействием эффектов лекарств при одновременном их применении.
Сведения по поводу физической и химической несовместимости включены в рецептурные справочники, бюллетени, таблицы. Прописи контролируют при оформлении рецептом в аптеках. Тем не менее в повседневной практике из-за недостаточной осведомленности врачей и медицинского персонала нередко допускаются отклонения от утвержденных рекомендаций с отрицательными последствиями для больного.
При одновременном приеме больным нескольких таблеток возможна не только их фармакологическая несовместимость, но и химическое взаимодействие в желудочно-кишечном тракте в условиях, когда пищеварительные соки и иные ингредиенты химуса становятся биологическими катализаторами возникающих реакций.
Фармакологическая несовместимость имеет различные причины и формы. Антагонистическая (или абсолютная) несовместимость возможна в тех случаях, когда препараты имеют разнонаправленное влияние на процессы, протекающие в клетке, ткани, органе или целом организме, и эффект одного подавляется эффектом другого. Этот вид несовместимости с успехом используется при лечении отравлений, когда препарат вводят в качестве антидота: например, атропин при отравлении ингибиторами холинэстеразы, фосфорорганическими веществами, мухомором (мускарин), пилокарпином; наоборот, пилокарпин, прозерин, физостигмин – при отравлении атропином.
Несовместимость возникает и между синергистами в связи с тем, что непропорционально возрастает опасность передозировки или умножения побочного действия. Одновременное назначение бета-адреноблокатора и дигоксина вызывает брадикардию, нарушения проводимости; введение строфантина на фоне лечения другими препаратами сердечных гликозидов может вызвать асистолию или фибрилляцию желудочков сердца; комбинация двух аминогликозидов приводит к поражению VIII пары черепных нервов, безвозвратной потере слуха, иногда к развитию почечной недостаточности (относительная несовместимость, сходная с эффектом передозировки).
Фармакокинетическая несовместимость возникает в связи с теми изменениями, которые один из препаратов вносит в условия всасывания, выведения или циркуляции в организме другого (других) препарата. Например, назначение петлевых диуретиков (фуросемид, урегит) отрицательно сказывается на терапии аминогликозидами: быстрее снижается их концентрация в крови и в тканях, возрастают ототоксический и нефротоксический эффекты.
Выделяют также метаболическую (всегда дозозависимую, относительную) несовместимость лекарств, которая изучена на примере сочетанного применения фенобарбитала и антикоагулянтов: фенобарбитал способствует ускоренному метаболизму последних и резкому ослаблению их действия.
В других случаях в основе метаболической несовместимости лежат угнетение процессов разрушения лекарственного вещества, снижение клиренса, повышение концентрации в плазме крови, сопровождающееся развитием признаков передозировки. Так, ингибитор моноаминоксидазы ниаламид тормозит метаболизм катехоламинов, тирамина, серотонина, вызывая гипертензивные реакции.
Большую остроту приобрела проблема сочетанной антибактериальной терапии. Получены, в том числе полусинтетически, десятки тысяч антибиотиков, различающихся по своим лечебным характеристикам. Показания к сочетанной противомикробной терапии определяются многими соображениями:
1) возможностью повышения терапевтической эффективности;
2) расширением спектра антибактериального действия при неуточненном возбудителе;
3) уменьшением побочного действия по сравнению с адекватной монотерапией;
4) снижением опасности возникновения резистентных штаммов микробов.
Однако при применении одновременно двух или нескольких препаратов возможны четыре формы взаимодействия: индифференция, суммарное действие, потенцирование и антагонизм.
Индифференция состоит в том, что один препарат не оказывает отчетливого влияния на антибактериальное действие другого.
Суммарное (или аддитивное) действие имеет место тогда, когда результат является суммой монотерапевтических эффектов. Если степень антибактериальной активности сочетания препаратов оказывается большей, чем суммарное действие компонентов, говорят о потенцировании (или синергизме). Но нередко эффект комплексного применения антибиотиков оказывается меньшим, чем одного из ингредиентов: имеет место антагонизм действия препаратов. Одновременное применение антибиотиков, между которыми возможен антагонизм, является прямой ошибкой врача.
Таблица 5. Классификация антибактериальных средств (по Manten-Wisse)Уже в 1950-е гг. был сформулирован принцип сочетания антибиотиков в зависимости от типа их действия на возбудителя – бактерицидного или бактериостатического (см. табл. 5). При сочетании антибиотиков, оказывающих бактерицидное действие, как правило, достигается эффект синергизма или аддитивное действие. Сочетание бактериостатических антибиотиков ведет к аддитивному действию или индифференции.
Сочетание же бактерицидных антибиотиков с бактериостатическими препаратами чаще всего нежелательно. Летальность от менингококкового сепсиса у детей при попытках единовременного применения пенициллина и левомицетина возрастала по сравнению с результатами, получаемыми при лечении тем или другим из этих препаратов в отдельности.
Если микроорганизм более чувствителен к компоненту с бактериостатическим действием, может появиться синергизм, но, когда он чувствителен к бактерицидному действию, как правило, наступает антагонизм, бактериостатический препарат снижает эффективность бактерицидного. И в венерологии, и при лечении острых пневмоний одновременное применение сульфаниламидов и пенициллина сопровождалось неблагоприятными результатами по сравнению с эффектом, полученным при энергичном лечении одними пенициллинами: «обрывающего» действия при применении бактерицидного антибиотика (абортивное течение пневмонии при раннем назначении пенициллина) не наступает.
При моноинфекциях сочетанное лечение антибиотиками редко бывает обоснованным, при смешанных заражениях оно может быть ценным, но только если соблюдаются условия рационального сочетания антибиотиков и учтены все показания и противопоказания.
К настоящему времени установлено, что ни широкий спектр активности антибиотика, ни мегадозы, ни комбинации антибиотиков или последовательная замена одних другими проблемы успешного лечения бактериальных заболеваний не решают, пока за этим скрывается попытка лечить вслепую, методом проб и ошибок. Необходимо точное, прицельное, узконаправленное лечение на основе определения видовой и индивидуальной чувствительности возбудителя к лечебному агенту, надежной и своевременной этиологической диагностики заболевания.
Антибиотики не следует без необходимости совмещать с жаропонижающими, снотворными, глюкокортикоидными препаратами (это противоречит рекомендации применять глюкокортикоиды «под защитой» антибиотиков, что находит объяснение в приоритетном значении в одних случаях задач антибактериальной, в других – глюкокортикоидной терапии).
Хорошо изученная на моделях антибиотиков проблема сочетанного лечения касается и других разделов химиотерапии внутренних болезней. С одной стороны, приобретает все большее значение полихимиотерапия. Она необходима при онкологических заболеваниях, гемобластозах, где отход от комплексной программы чаще всего означает нарушение системы лечения, срыв лекарственно-обусловленной ремиссии и гибель больного. Тщательно разрабатывается комплексный подход к терапии хронических заболеваний. С другой стороны, нарастает необходимость все более настойчивой борьбы со случайными, произвольными комбинациями фармакологических препаратов. Опасным считают одновременное применение морфина и анаприлина, но последствия зависят от суммарной дозы и ее адекватности состоянию больного. Избегают назначения бета-адреноблокаторов одновременно с верапамилом, ингибиторами моноаминоксидазы, релаксантов на фоне приема хинидина. Просчеты в применении медикаментозной терапии, несмотря на попытки ее индивидуализации, а часто именно из-за некритичного варьирования приводят к многочисленным осложнениям.
Тем не менее лучшие из сложных, многокомпонентных лекарственных прописей не без оснований получили распространение и апробированы лечебной практикой. Они характеризуются сбалансированностью ингредиентов, и их «упрощение» не всегда бывает безвозмездным. Примерами комбинированных лекарственных средств могут служить длительно действующие гипотензивные препараты теноретик (комбинация бета-адреноблокатора тенормина и мочегонного средства хлорталидона), коренитек (комбинация ингибитора АПФ эналаприла и мочегонного средства гидрохлортиазида), гизаар (комбинация лосартана и гидрохлортиазида) и др., применяющиеся при бронхиальной астме ингаляционные препараты беродуал (комбинация фенотерола и ипратропиума бромида), серетид мультидиск (комбинация сальметерола и флутиказона пропионата). Преимуществом комбинированных препаратов по сравнению с комбинированной терапией несколькими лекарственными средствами является психологический и социальный комфорт (гораздо удобнее принять одну таблетку или сделать одну ингаляцию, чем несколько); иногда это оказывается более выгодным и экономически.
