Фрэнсис Эшкрофт - Искра жизни. Электричество в теле человека
Причиной проблемы являются мутации, нарушающие работу особого ионного канала. Его полное название — муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости, но на практике всегда пользуются латинской аббревиатурой CFTR. Этот канал находится в клетках, выстилающих легкие и протоки таких органов, как потовые железы, поджелудочная железа и яички, и управляет перемещением ионов хлора через клеточную мембрану. Секреция ионов хлора необходима для образования жидкости, переносящей пищеварительные ферменты в кишечник, семенной жидкости и пота. Она также важна для секреции жидкости в легких — там тонкая пленка жидкости захватывает бактерии и перемещает их от основания легких вверх по дыхательным путям в рот, где они проглатываются и благополучно уничтожаются. Без такого подъема дыхательные пути забиваются густой и липкой слизью, в которой размножаются бактерии. Подобные инфекции в конечном итоге повреждают легкие.
В настоящее время при муковисцидозе применяют симптоматическое лечение: борются с легочными инфекциями с помощью антибиотиков, предотвращают скопление слизи в легких с помощью физиотерапии и восполняют отсутствующие пищеварительные ферменты. Вместе с тем ведутся исследования, направленные на восстановление самих дефектных каналов. Примерно у 4% больных наблюдается мутация в CFTR (известная как G551D), сокращающая время, в течение которого каналы открыты. Не так давно был найден препарат «Ивакафтор», заставляющий такие спящие каналы функционировать нормально, и предварительные исследования показывают, что он может давать клинический результат. Хотя до этого еще далеко, но новый подход дает надежду людям с мутацией G551D. У большинства больных, однако, другая мутация CFTR — F508del, которая не позволяет каналу достичь поверхности мембраны клетки. В этом случае необходимы препараты, корректирующие неправильный внутриклеточный транспорт канала.
Муковисцидоз чрезвычайно редко наблюдается у жителей Востока и чернокожих африканцев и чаще всего встречается у жителей северной части Европы, где он является самым распространенным наследственным заболеванием, в основе которого лежит повреждение одного гена. В Великобритании порядка 9000 человек страдают от болезни, и один из каждых 25 человек, т.е. более двух миллионов, несет в себе один экземпляр дефектного гена: у них нет признаков заболевания, но если у пары носителей появится ребенок, то в 25% случаев он будет страдать муковисцидозом. Такая распространенность мутации говорит о том, что носители одного экземпляра гена могут обладать преимуществами при отборе. Возможно, такие носители более устойчивы к диарейным заболеваниям вроде холеры. Vibrio cholerae, бактерия, вызывающая холеру, вырабатывает токсин, который открывает каналы CFTR в клетках кишечника. Хлор утекает из этих клеток и уносит с собой воду. Это приводит к массированному выбросу жидкости в кишечник и, как следствие, к сильной диарее и быстрой гибели от обезвоживания. Люди с меньшим комплектом каналов CFTR выделяют меньше ионов хлора и, таким образом, потенциально более устойчивы к обезвоживанию.
Бактерии холеры передаются через фекалии, и при любом стихийном бедствии, вызывающем повреждение канализационной системы, например при землетрясении или наводнении, появляется риск возникновения эпидемии холеры. Землетрясение на Гаити в 2010 г. не было исключением, и после него очень быстро началась эпидемия этой болезни. Хотя холера не является болезнью северной Европы и в наше время характерна лишь для стран третьего мира, так было не всегда. Одним из самых заметных достижений в сфере общей гигиены стало удаление доктором Джоном Сноу ручки водоразборной колонки на Брод-стрит в Лондоне летом 1853 г.
Во время сильной вспышки холеры, не утихавшей 14 недель, Сноу обратил внимание на то, что в районе Саутуорк смертельных исходов в 10 раз больше, чем в районе Лэмбет. Он считал, что холера распространяется с водой, хотя другие видели причину в «отвратительных испарениях», выделяющихся из канализации. Тщательное расследование показало, что один из районов Лондона водой снабжали две разные компании, и люди, которые там жили, дышали одним и тем же воздухом, но потребляли разную воду. Удалив рукоятку колонки, из которой шла зараженная вода, Сноу остановил распространение холеры и подтвердил свое предположение о том, что болезнь распространяется с водой. Начало эпидемии проследили впоследствии до Франсес Льюис, пятимесячной малышки, которая умерла от сильнейшей диареи. Ее мать выливала воду, в которой стирала испачканные пеленки, в сточную канаву у дома, откуда эта вода попала в колодец на Брод-стрит и загрязнила питьевую воду. Последствия оказались катастрофическими. Клеточная система водоснабжения и канализации
Итак, патологии ENaC и CFTR вызывают заболевания, связанные с нарушением трансмембранных потоков воды в клетках. На протяжении многих лет ученые пытались понять, как вода проходит через клеточные мембраны. Поскольку они состоят из липидов (жиров), то должны быть слабопроницаемыми для воды, а раз так, каким образом она все же проникает через липидный барьер в количествах, необходимых для образования слез, слюны, пота и мочи? Дело в том, что большинство клеток имеют специальные водные каналы, называемые аквапоринами, которые позволяют воде входить в клетку и выходить из нее. Они были открыты по счастливому стечению обстоятельств Питером Эгром. Он объяснил свою находку, которая в конечном итоге принесла ему Нобелевскую премию, «удачей чистой воды». Предполагая, что белок, открытый им, может быть тем самым водным каналом клетки, Эгр протестировал его способность проводить воду на икринках лягушки, которая прекрасно живет в пресной воде. К удивлению Эгра, лягушачьи икринки, ну прямо-таки созданные для демонстрации водных каналов в мембранах, набухали и лопались при погружении в пресную воду.
Эксперимент Эгра наглядно показал силу осмоса — склонности воды течь из области с низкой концентрацией соли в область с более высокой концентрации. Из-за того, что в пресной воде солей намного меньше, чем в внутри клетки, вода всегда стремится проникнуть в лягушачью икринку, однако в нормальном состоянии липидная мембрана препятствует этому. Стоит повысить водопроницаемость мембраны каким-либо образом (например, путем увеличения количества водных каналов, как сделал Эгр), и вода устремится внутрь, заставляя икринку набухать и в конечном итоге лопаться.
Оказывается, существует множество видов аквапориновых каналов, и они имеются в различных клетках, включая клетки головного мозга и красные кровяные тельца, даже в клетках растений и микроорганизмов. Один из самых важных аквапоринов (так называемый аквапорин 2) находится в собирающем протоке почечных канальцев и отвечает за обратное всасывание последних 35 литров из воды, которую наши почки пропускают через себя каждый день, и, таким образом, за нашу способность концентрировать мочу1. В секунду через один аквапориновый канал проходят примерно три миллиарда молекул воды. Он обладает высокой избирательностью, которую обеспечивает уникальная структура поры, — только вода, а не ионы, может проходить через него. Водные каналы также необычны тем, что они не открываются и закрываются, подобно ионным каналам, а постоянно находятся в открытом состоянии: количество пропускаемой воды регулируется перемещением каналов внутрь клетки и наружу, в клеточную мембрану. Когда организму нужно запасти воду, появляются дополнительные водные каналы. И наоборот, когда вы пьете слишком много воды, водные каналы удаляются, протоки начинают поглощать меньше отфильтрованной почками воды, и она просто выводится из организма в виде мочи. Такое втягивание и встраивание водных каналов в клеточную мембрану регулируется гормонами и происходит непрерывно. Оно и сейчас происходит в ваших почках.
Что интересно, этот процесс может прерываться под действием алкоголя. Всего несколько кружек пива приводят к прекращению выделения антидиуретического гормона, который вызывает встраивание водных каналов в почечные канальца. Вот почему после пива у вас начинается обильное выделение разбавленной мочи. Именно поэтому на следующее утро после застолья вы просыпаетесь с ощущением обезвоживания в дополнение к головной боли. Поскольку весь алкоголь к этому времени должен метаболизироваться (надо надеяться), уровень гормонов становится выше, водные каналы встраиваются в мембраны канальцев, и усиленное всасывание воды приводит к концентрированию мочи. Вы и сами можете заметить этот феномен, поскольку концентрированная моча наутро после веселья намного темнее, чем бледная водица прошлым вечером.
У людей с нефункционирующим аквапорином 2 выделяется большое количество разбавленной мочи — до 25 литров в день, их организм быстро обезвоживается, и они постоянно хотят пить. Причиной может быть редкая генетическая мутация, при которой болезнь проявляется с момента рождения. Родители, однако, могут не обратить на нее внимания, ведь мокрые пеленки — не такая уж необычная вещь у младенца. Смертоносные орудия
