Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией
Высшие позвоночные в значительной степени утратили эту регенеративную способность. Детеныши мышей способны восстанавливать поврежденное сердце, но только в течение примерно первых семи дней жизни. После этого происходит рубцевание ткани, и повреждения становятся перманентными. Но почему люди не способны делать то, что может делать рыба-зебра? Ученые, ломающие голову над загадкой регенерации, обнаружили ряд генетических путей, которые отключены у высших позвоночных – и, вероятно, по весомым эволюционным причинам. Вполне возможно, что долгоживущие животные, наподобие нас с вами, сталкивались бы с куда более высоким риском развития рака, если бы наши клетки сохраняли способность делиться до бесконечности.
На протяжении многих лет человеческое сердце считалось «постмитотическим» органом, потому что оно не способно заменять старые или поврежденные клетки путем клеточного деления. Но в последнее время было установлено, что обновление кардиомиоцитов все же происходит. В течение жизни у нас в общей сложности заменяется до 50 процентов – 2 миллиардов – клеток сердечной мышцы. В настоящее время исследователи не знают, происходит ли регенерация за счет зрелых кардиомиоцитов или же за счет некоего пула клеток-предшественников кардиомиоцитов, находящихся в сердце в ожидании активации, хотя большинство исследователей склоняются в пользу последнего варианта. Важный вопрос состоит в том, можно ли каким-то образом задействовать этот очень медленный механизм обновления кардиомиоцитов для оказания экстренной помощи при инфарктах миокарда, когда необходимо как можно быстрее заменить до 2 миллиардов клеток сердечной мышцы.
Исходя из предположения, что любая скромная регенерации будет сведена на нет инфарктом миокарда, несколько групп исследователей в настоящее время пытаются разработать хитрые способы производства функциональных кардиомиоцитов из широкого спектра клеток. В идеале выбор автоматически падает на эмбриональные стволовые клетки, которые обладают подлинной тотипотентностью и могут быть дифференцированы в любые типы клеток в организме. Но здесь существует ряд серьезных препятствий. Во-первых, поскольку эмбриональные стволовые клетки берутся у пятидневного человеческого эмбриона, их использование вызывает серьезнейшую озабоченность этического и религиозного характера, особенно в Соединенных Штатах. Во-вторых, так как эти клетки являются чужеродными для организма пациента, они неизменно будут вызывать иммунное отторжение, как и любой другой трансплантат, что потребует подавления этой реакции. В-третьих, несмотря на достигнутый прогресс, эмбриональные стволовые клетки очень трудно держать в узде – т. е. вырастить много поколений стволовых клеток, чтобы получить достаточное их количество, и при этом не дать им сбиться с пути, ведущего к образованию конкретного типа специализированных дифференцированных клеток. Кроме того, эти клетки демонстрируют тревожную склонность к образованию тератом после их введения в ткань хозяина. Тератомы – это специфические инкапсулированные опухоли, которые, несмотря на свою доброкачественность, становятся досадной помехой, поскольку могут содержать нежелательные включения элементов глаз, зубов или других органов, отражающих весь спектр возможных путей развития эмбриональных клеток.
Из-за этих ограничений исследователи сосредоточили свое внимание на других типах стволовых клеток, находящихся в собственном теле пациента. Например, таких как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Эти клетки могут быть получены из слизистой оболочки ротовой полости или даже из волос и затем путем введения определенных генов перепрограммированы в плюрипотентное состояние (состояние, в котором клетки обладают более ограниченным дифференцирующим потенциалом, чем тотипотентные эмбриональные стволовые клетки). Исследования в клеточных культурах и на животных моделях показали, что эти клетки могут превращаться в функционирующие кардиомиоциты. Например, Лиор Гепстейн и его коллеги из Техниона – Израильского технологического института – осуществили следующий эксперимент: они взяли клетки кожи, называемые фибробластами, у пациентов с сердечной недостаточностью и при помощи вирусного вектора доставили в их ядра три дополнительных гена, отвечающих за выработку транскрипционных факторов. Это позволило перепрограммировать клетки, которые затем были индуцированы к дифференцированию в кардиомиоциты. Когда исследователи смешали эти новые кардиомиоциты с клетками сердечной мышцы новорожденной крысы, те успешно интегрировались с клетками крысы и синхронизировали с ними свою электрическую активность, так что все клетки стали сокращаться в унисон. Разумеется, пока подобные эксперименты проводятся только в клеточных культурах, и могут пройти годы, прежде чем они достигнут этапа клинических испытаний на людях. Но важное преимущество этого направления исследований состоит в том, что пожилые и больные люди могут получить возможность «ремонтировать» свои немощные сердца при помощи собственных перепрограммированных клеток кожи. И, хотя манипуляции по выращиванию новой популяции кардиомиоцитов будут занимать несколько недель, для несчастных страдальцев, живущих с больным сердцем многие годы, десять недель – не критичный срок. Между тем исследователи Дипак Шривастава и его коллеги из Институтов Гладстоуна в Сан-Франциско пошли еще дальше, но пока только на мышиной модели. Они сумели перепрограммировать сердечные фибробласты (представляющие 50 процентов всех клеток сердца) непосредственно в кардиомиоциты, также путем включения в них трех дополнительных генов.
Альтернативная точка зрения, состоящая в том, что в сердце можно запустить процесс самоисцеления, опирается на два удивительных открытия из области трансплантологии. Было установлено, что мужчины, которым было пересажено женское сердце, где все клетки содержали женские хромосомы XX, со временем приобретали какое-то количество клеток, несущих мужскую Y-хромосому. И наоборот, у женщин, которым был пересажен мужской костный мозг, через некоторое время обнаруживались кардиомиоциты с мужской Y-хромосомой. Оба этих взаимосвязанных открытия предполагают, что костный мозг может быть отправной точкой восстановления сердца: именно в костном мозге продуцируется определенный тип клеток, которые транспортируются вместе с кровью в сердце и там преобразуются в кардиомиоциты. В нашем костном мозге содержится несколько разных линий стволовых клеток. Там есть гематопоэтические стволовые клетки, которые, как правило, превращаются в красные кровяные клетки, лимфоциты и макрофаги; мезенхимальные стволовые клетки, которые обычно дифференцируются в костные и жировые клетки; и эндотелиальные клетки-предшественники, которые образуют стенки кровеносных сосудов. В свете этих открытий в настоящее время проводится ряд клинических исследований на людях, в ходе которых пациентам вводятся стволовые клетки костного мозга в сердечную мышцу в надежде запустить процесс саморегенерации.
Например, исследователи из Университетского колледжа Лондона, Госпиталя Бартс и Лондонского Фонда Национальной службы здравоохранения начали клиническое испытание под названием REGENERATE-IHD, чтобы протестировать метод терапии с использованием стволовых клеток костного мозга на пациентах, которым бессильна помочь современная кардиология. После обширного инфаркта сердце пытается компенсировать потерю значительной части сердечной мышцы. В тщетной попытке сохранить прежний ударный объем и силу оно расширяется, и его стенки становятся более тонкими. Кардиологи часто сравнивают такое сердце с мячом для регби, раздувшимся в некое подобие футбольного мяча. У пациентов увеличивается слабость и одышка, а ноги отекают из-за задержки жидкости. Назначаемый им коктейль лекарств позволяет лишь на какое-то время отсрочить неизбежное. Как замечает Энтони Матур, руководитель вышеуказанного клинического испытания: «Как правило, когда людям сообщают о том, что у них рак, они спрашивают у врача: "Сколько мне осталось?" Но сообщение о том, что у него больное сердце, мало кто воспринимает как приговор, и люди обычно спрашивают: "Какие препараты и методы лечения вы можете предложить, чтобы позволить мне жить прежней нормальной жизнью?" Проблема в том, что многие пациенты с сердечной недостаточностью сегодня живут меньше, чем онкологические больные. Ситуация изменилась».
Данкан Чизхолм и Питер Берри стали двумя пациентами с терминальной стадией сердечной недостаточности, отобранными для этого клинического исследования. Треть пациентов составляла контрольную группу, т. е. не подвергалась никакому вмешательству, а другие две трети получали экспериментальную терапию. В течение пяти дней в стенку желудка им вводился гормон – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), чтобы стимулировать выработку стволовых клеток в костном мозге. Г-КСФ также заставляет стволовые клетки мигрировать в кровеносное русло и циркулировать по телу, неизбежно попадая в сердце. Затем экспериментальную группу разделили на три части: члены первой группы получали только Г-КСФ, чтобы узнать, может ли этот гормон сам по себе запустить регенерацию сердца; членам второй группы клетки костного мозга были введены в коронарную артерию, откуда они должны были попасть в сердце; а членам третьей группы эти клетки были введены непосредственно в стенку сердца. Питера предупредили о том, что аспирация костного мозга – не очень приятная процедура. «Люди сказали мне, что забор костного мозга – это одно из самых болезненных вмешательств, которое только может быть. Я приготовился терпеть боль! Я из тех людей, которые хотят точно знать, что с ними будут делать и какими инструментами. Одна из медсестер показала мне массивную иглу – толщиной с хорошую отвертку! – и сказала: "Это мы введем в вашу кость". Но я ничего не почувствовал!»
