Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией
Как мы увидели, тщательное изучение любой зрелой раковой опухоли выявляет чрезвычайно высокий уровень клонального разнообразия. «Уничтожить систему с подобным субклональным разнообразием невероятно трудно, и это пока находится за пределами возможностей современных технологий, – объясняют Гривз и Мейли. – Это главное препятствие на пути к эффективному лечению рака». Каждая раковая опухоль уникальна, генетически разнообразна, наделена врожденными задатками к устойчивости и склонностью к метастазированию. В подавляющем большинстве случаев роль химиотерапии сводится к тому, что она создает давление отбора, подталкивающее раковые клетки к злокачественности, а не прочь от нее. И хотя новаторские исследования таких ученых, как Рейд, Мейли, Грэм, Гривз и многих других, дают надежду на то, что в скором времени врачи научатся лучше прогнозировать дальнейшую судьбу предраковых поражений и отличать те, которые обречены стать злокачественными, от тех, которые с большой вероятностью сохранят доброкачественный характер, это не решает главной проблемы – что делать со злокачественными поражениями? Все это навело некоторых исследователей рака на революционную мысль: если мы не можем победить рак, почему бы не научиться жить вместе с ним? В настоящее время они экспериментируют со схемами лекарственного лечения, направленными на стабилизацию рака, а не на его искоренение.
В Онкологическом центре Моффитта во Флориде Боб Гейтенби, Ариосто Силва и Боб Гиллис разработали математическую модель раковой опухоли, чтобы попытаться понять, почему химиотерапия так часто не может ее уничтожить. К центру солидной опухоли среда становится все более гипоксической из-за отсутствия адекватного снабжения кислородом. Они также становится более кислотной, поскольку раковые клетки вынуждены перейти на анаэробное дыхание. Это приводит к тому, что центральная популяция раковых клеток приобретает резистентность к химиотерапии, но несет добавочные метаболические издержки, чтобы выжить в этой суровой среде. В результате они становятся уязвимыми ко всему, что дополнительно влияет на их метаболизм. В течение нескольких десятилетий врачи использовали ингибитор гликолиза под названием 2-дезоксиглюкоза (гликолиз – путь утилизации глюкозы клетками с получением энергии), нацеленный на эти гипоксические, уязвимые клетки. Но они использовали его одновременно с химиотерапией. Эта схема не давала желаемого эффекта, поскольку химиотерапия избирательно убивает быстро делящиеся клетки в наружных регионах опухоли, богатых питательными веществами, что позволяет глюкозе и кислороду проникать ближе к центру и нейтрализовывать эффект голодания, вызванный 2-дезоксиглюкозой. Группа Гейтенби смоделировала схему лечения с применением 2-дезоксиглюкозы перед химиотерапией. Это привело к тому, что устойчивые в химиотерапии клетки в центре опухоли начали голодать и умирать. Затем они смоделировали воздействие химиотерапии на внешние регионы опухоли, и моделирование показало, что повторение такого цикла лечения в конечном итоге должно привести к развитию опухоли без центральной, резистентной к химиотерапии популяции. В таком состоянии опухоль становится потенциально излечимой.
Затем исследователи задали вопрос: что если не пытаться уничтожить рак, а научиться сдерживать его? Они разработали концепцию так называемой адаптивной химиотерапии, при которой дозировка химиотерапии не является одинаковой каждый день, а периодически варьируется. Их пилотное исследование на мышах дало многообещающие результаты. Одна группа мышей с опухолями получала регулярные дозы карбоплатина в количестве 180 мг/кг, а другая группа получала адаптивную химиотерапию карбоплатином, начиная с дозировки 320 мг/кг. Мыши, получавшие стандартную химиотерапию, сначала показали хорошую реакцию, но через некоторое время опухоль рецидировала, и все они умерли. Вторая группа получала модулированные дозы, которые постепенно снижались, так что в конце эксперимента мыши стали способны выживать неопределенно долгое время с небольшим, стабильным бременем опухолей, которые держались под контролем очень небольшими дозами карбоплатина в количестве всего 10 мг/кг.
Боб Гиллис из Центра Моффитта попробовал еще одну тактику, исходя из знания того, что гипоксические, кислотные условия в центре опухолей способствуют эволюции раковых клонов с повышенной способностью к метастазированию и инвазивностью. Он предположил, что, если повысить уровень рН внутри опухоли – сделать ее более щелочной, это может сдержать образование метастаз. Он взял мышей с метастатическим раком молочной и предстательной желез и начал давать им регулярную дозу бикарбоната натрия (пищевой соды), разведенного в питьевой воде. Хотя терапия пищевой содой практически не повлияла на размер первичной опухоли, она значительно уменьшила количество и размер метастазов в легких, кишечнике и диафрагме.
Известно, что воспаление в ткани, окружающей опухоль, стимулирует ее генетическую нестабильность и способствует генным мутациям, ассоциируемым с генетической нестабильностью и метастазированием. Брайан Рейд исследовал роль аспирина, мощного противовоспалительного средства, и показал, что он снижает риск развития рака пищевода. Другие исследования обнаружили тот же эффект аспирина при многих других видах рака. При этом действие аспирина может быть очень глубоким и комплексным. «Если вы будете искать взаимосвязи между раком и геномной нестабильностью, вы найдете тысячи таких взаимосвязей, – говорит Рейд. – Точно так же вы найдете тысячи взаимосвязей между аспирином и раком. Но если вы посмотрите на отношения между аспирином и геномной нестабильностью, то количество этих взаимосвязей превысит двадцатизначное число! Никто пока не сказал: "Эй, да здесь есть прямая связь!" Но аспирин каким-то образом уменьшает геномную нестабильность. Он также сокращает производство новых кровеносных сосудов в раковых опухолях, стимулирует апоптоз и снижает уровень воспаления – поистине это чудесный препарат!»
Никто точно не знает, как работает аспирин, но во всей этой ситуации кроется весьма горькая ирония, не в последнюю очередь касающаяся нынешней фармацевтической промышленности, которая, занимаясь производством химиотерапевтических и иммунологических препаратов, ежегодно тратит – и зарабатывает – миллиарды долларов. Десятилетия исследований рака и его эволюции привели нас к тому, что наиболее перспективной рекомендацией на данный момент является более ограниченное использование химиотерапии, с тем чтобы позволить пациентам жить со своей болезнью, а не пытаться радикально ее искоренить. А двумя наиболее перспективными препаратами из всего огромного разнообразия разработанных на сегодняшний день противораковых средств оказались два самых простых и дешевых – аспирин и пищевая сода!
Между тем исследования рака в русле «многообещающих монстров» набирают обороты, и ученые все больше узнают о том, насколько далеко могут зайти раковые клоны в своем дьявольском марше к злокачественности и метастазированию. На настоящий момент накоплено достаточно данных, чтобы можно было сделать некоторые обобщения и идентифицировать механизмы дарвиновской эволюции, общие для всего спектра раковых заболеваний. В специфичном мире раковой опухоли, где раковые клоны ожесточенно соперничают друг с другом за кислород и питательные вещества, постоянно атакуются иммунной системой хозяина и периодически подвергаются смертельным химиотерапевтическим бомбардировкам, создается огромное давление отбора, заставляющее раковые клоны предпринимать отчаянные попытки выжить при помощи экстраординарной генетической изменчивости, приводящей к созданию высоко аномальных раковых геномов. К сожалению для нас, в раковой биологической нише господствует зловещий принцип «многообещающих монстров» Гольдшмидта, который, по всей вероятности, и позволяет вырастать этим дьявольским опухолевым спрутам, простирающим свои метастатические щупальца по всему организму и по большей части не поддающимся уничтожению теми средствами, которые есть у нас на сегодняшний день.
Проблемы с трубопроводом
Почему эволюция коронарных артерий обрекла нас на инфаркт миокарда
Если говорить о сердечно-сосудистых заболеваниях, то сразу же следует отметить, что мы живем в ориентированном на профилактику мире, где нет недостатка в рекомендациях, что можно и чего нельзя делать. Нам рекомендуют: не курить; сократить потребление насыщенных жиров; следить за своим весом; потреблять меньше алкоголя; есть больше рыбы, фруктов и овощей; увеличить физическую активность и многое другое. Тем не менее в западных странах болезни сердца по-прежнему остаются главной причиной смерти. В Соединенных Штатах более 1 миллиона американцев ежегодно переносят инфаркт миокарда, и 600 тысяч из них умирают. Сердечно-сосудистые заболевания обходятся американской системе здравоохранения более чем в 100 миллиардов долларов в год. В Великобритании статистика не менее удручающая. Хотя за последние двадцать лет частота инфарктов сократилась вдвое, это заболевание по-прежнему убивает одного британца каждые шесть минут – причем 46 тысяч из этих ежегодных смертей являются преждевременными, т. е. случаются раньше, чем люди достигают библейского возраста «в три срока и десять» – семидесяти лет. В результате старения населения и роста популярности фастфуда частота инфарктов начала расти даже в Японии. Признаки атеросклероза обнаруживаются на стенках артерий буквально всех людей, вышедших из подросткового возраста. Другими словами, мы все живем с кровеносными трубами, засоренными отложениями накипи.
