Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией
И это был не единичный случай. Исследователи обнаружили следы хромотрипсиса в раковых клетках при раке легких. В этом случае 8-я хромосома разлетелась на сотни мелких осколков, которые затем были снова собраны в одну хромосому за исключением пятнадцати фрагментов ДНК, которые соединились друг с другом и образовали высоко аберрантную кольцевую хромосому – двойную микрохромосому (аналогичную той, которая была обнаружена при исследовании глиобластомы), содержащую до двухсот копий онкогена MYC. Такая массивная амплификация наделила эту линию раковых клеток огромным селективным преимуществом и усилила ее злокачественность. Хромотрипсис был обнаружен во многих типах рака, включая глиому, рак легких, костного мозга, пищевода, толстой кишки и почек. Хромотрипсис чрезвычайно распространен в костной ткани, где он бывает особенно радикальным. Ключевой вопрос для эволюционных биологов заключается в том, следует ли рассматривать хромотрипсис как совершенно случайное событие, которое приводит к хаотичному ремоделированию ракового генома и в одном случае на миллиард непреднамеренно обеспечивает раковой клетке значимое конкурентное преимущество, или же это вовсе не случайное событие, а запрограммированная стратегия – механизм, призванный дать селективное преимущество конкретному раковому клону в условиях чрезвычайно сильного давления отбора.
Например, группа британских исследователей изучила одну из форм детского острого лимфобластного лейкоза, связанную с таким драматическим генетическим событием, как слияние 21-й и 15-й хромосомы по типу так называемой робертсоновской транслокации (при которой происходит слияние целых плеч хромосом). Люди, родившиеся с этой редкой хромосомной аномалией, подвергаются 2700-кратному риску развития данной формы лейкоза. После такой транслокации слившиеся хромосомы очень часто распадаются на части и затем восстанавливаются с серьезными ошибками. Исследователи предполагают, что именно структурная аномалия гибридной хромосомы повышает ее нестабильность и делает ее предрасположенной к хромотрипсису.
Можно было бы предположить, что раковые клоны, несущие такую нестабильную «лоскутную» хромосому, будут проигрывать в конкурентной борьбе другим клонам в опухоли – и в таком случае хромотрипсис был бы эволюционным тупиком. Но, несмотря на то, что это катастрофическое событие кажется случайным и хаотичным, вышеописанное исследование показало, что оно, в частности, сохраняет и амплифицирует определенные участки хромосомы, увеличивая количество копий генов и активность ряда генов, которые замешаны в развитии рака крови, в том числе генов RUNX1, DRYK1A и ETS2. На заключительном этапе хромосомной трансформации вновь полученная хромосома неизменно удваивается, а иногда и превращается в аберрантную кольцевую хромосому, содержащую множество копий этих онкогенов. Когда исследователи сравнили паттерн изменений количества копий генов в претерпевшей хромотрипсис хромосоме с образцами 21-й хромосомы, взятыми из широкого спектра других раковых клеток, они обнаружили близкое сходство. Исследователи считают, что хромотрипсис может ремоделировать 21-ю хромосому вовсе не случайным образом, а так, чтобы вызвавшие его гены приобрели более сильные злокачественные свойства и обеспечили прогрессирование лейкоза.
Тот факт, что все это происходит в результате единичного катаклизма, а не постепенного накопления мутаций, заставляет исследователей думать, что в специфичном мире раковых клеток эволюция может протекать в режиме так называемого «прерывистого равновесия». Эта теория – сформулированная Нильсом Элдреджем и Стивеном Джеем Гулдом в контексте эволюции видов многоклеточных животных в масштабах геологического времени – утверждает, что эволюция происходит скачками, когда длительные периоды эволюционного застоя периодически прерываются вспышками мутационных изменений, знаменуемых появлением новых видов. Эта теория ставит под сомнение теорию филетического градуализма, которая так нравится многим эволюционным биологам и предполагает, что эволюция протекает равномерно, путем пошагового накопления благоприятных мутаций.
Между тем катаклизмическая генетическая трансформация, происходящая при хромотрипсисе, заставляет вспомнить еще более эксцентричную теорию, рисующую картину того, как может происходить эволюция и видообразование. Эта теория была предложена выдающимся генетиком и эволюционистом-еретиком Рихардом Гольдшмидтом и получила название теории «многообещающих монстров». Родившийся в Германии в еврейской семье Гольдшмидт был вынужден в середине 1930-х годов бежать от нацистов в Соединенные Штаты и продолжить научную карьеру в Калифорнийском университете в Беркли. По мнению подавляющего большинства эволюционных биологов, он «перешел все границы», опубликовав в 1940 году книгу «Материальные основы эволюции», в которой заявляет, что постепенной ступенчатой аккумуляции мутаций недостаточно для того, чтобы объяснить эволюцию одного вида из другого; для этого требуются макромутации – радикальные мутационные изменения. Это противостояние идей, в конце концов, выиграли сторонники градуализма, утверждая, что подобные скачкообразные геномные изменения неизменно будут иметь катастрофические последствия для сложных многоклеточных организмов. Идеи Гольдшмидта были преданы забвению. Однако в последующие годы стало очевидно, что в гораздо более простых организмах, таких как многие виды бактерий, массивные изменения генома иногда могут окупаться, несмотря на потерю множества нежизнеспособных индивидов, особенно в условиях интенсивного давления отбора. Некоторые исследователи рака начинают ссылаться на теорию Гольдшмидта в свете тех масштабных и, казалось бы, катастрофических геномных событий, которые они обнаруживают в ядрах раковых клеток. Так в конкретном контексте эволюции рака доброе имя Гольдшмидта постепенно реабилитируется.
Чарльз Свонтон из Центра исследований рака Лондонского исследовательского института показал, как именно тетраплоидия – удвоение генома – вызывает хромосомную нестабильность и ускоряет эволюцию опухоли при раке толстой кишки. Исследователи обнаружили, что в группе из 150 пациентов с колоректальным раком тетраплоидия в пять раз увеличивала вероятность рецидива в течение двух лет после лечения. Наблюдая за несколькими тетраплоидными клонами колоректального рака в клеточной культуре, команда Свонтона выявила значительные различия между геномами тетраплоидных клонов и диплоидных раковых клеток, включая потерю больших участков 4-й хромосомы, что предсказывало очень плохой исход для пациентов. Свонтон убежден, что такие удваивающие геном события в опухоли, как хромотрипсис, специально нацелены на создание «многообещающих монстров» и представляют собой раковый аналог «сальтаций» (проще говоря, «скачков») – так многие биологи в XVIII–XIX веках называли быстрые и радикальные макромутационные изменения, которые, по их мнению, движут эволюцией живых организмов. До Дарвина большинство эволюционистов были последователями сальтационизма, в том числе Этьен Жоффруа Сент-Илер и Ричард Оуэн: оба предполагали, что именно разного рода «монстры» могут становиться основателями новых видов путем мгновенного перехода от одной формы к другой. Рихард Гольдшмидт – названный еретиком за свою теорию «многообещающих монстров» – был сальтационистом XX века. В настоящее время появляется все больше доказательств того, что тетраплоидия, анеуплоидии, хромосомная нестабильность и значительные изменения числа копий генов потенциально могут вызывать подобные сальтационные (скачкообразные) изменения и обеспечивать эволюцию рака.
Раковые клетки, несомненно, являются монстрами. Их раздутые, аномальные ядра бросаются в глаза, когда вы смотрите на них под микроскопом, а современные методы молекулярно-биологических исследований раскрывают чудовищную аномальность их геномов. Но они также являются «многообещающими монстрами» в том смысле, что их шансы на выживание ничтожно малы. Как отмечают Гривз и Мейли, время удвоения раковых клеток составляет от одного до двух дней, тогда как время удвоения опухоли – от шестидесяти до двухсот дней. Это говорит о том, что большинство раковых клеток умирает, прежде чем успевает пройти деление. «В условиях сильнейшего внешнего стресса, – говорит Гривз, – пытаясь спастись или адаптироваться к обстоятельствам, раковые клетки идут по пути создания нестабильности и радикальных изменений. Другими словами, опухоль использует стратегию "многообещающих монстров", о которой писал Гольдшмидт. План игры таков: "ОК, я пойду ва-банк – пусть 99,9 процента клеток умрут, зато у меня будет один победитель"». Если массивная геномная перестройка действительно приводит к созданию «многообещающего монстра», способного дать рождение жизнеспособным клонам, опухоль успешно прогрессирует.
