Джереми Тейлор - Здоровье по Дарвину: Почему мы болеем и как это связано с эволюцией
Новая эра сотрудничества и согласованности потребовала от эволюции создания новых генов и химических сигнальных путей внутри клеток и между ними, чтобы обеспечить применение новых правил и строгий контроль за их соблюдением. Были созданы дополнительные механизмы репарации ДНК, призванные вовремя выявлять и нейтрализовывать онкогенные мутации. Отныне, если повреждение ДНК превышало определенный порог, эти новые гены инициировали гибель клетки – поэтому современные ученые и назвали их генами-супрессорами опухолей. Затем появились и другие гены-супрессоры, которые стали предотвращать деление поврежденных клеток путем блокирования митоза – процесса размножения клеток с репликацией их ДНК. Эти гены получили название генов контрольных точек клеточного цикла. Кроме того, позвоночные животные развили сложные адаптивные иммунные системы, способные не только производить специфические лимфоциты для противодействия конкретным антигенам, представленным на поверхности разнообразных бактерий и вирусов, но и атаковать клетки, угрожающие превратиться в раковые.
Исследователи Матиас Касас-Сельвес и Джеймс Дегрегори из Колорадского университета считают, что сама эволюция животных – их тканей, органов и систем – регулируется необходимостью избегать рака, что и объясняет развитие таких мощных механизмов борьбы с опухолевым ростом. Животным организмам нужно ограничить рост клеток-изгоев, которые отказываются подчиняться правилам мирного многоклеточного сосуществования, и создать ряд надежных барьеров на всем пути к развитию рака. В 2000 году американские исследователи рака Дуглас Ханахен и Роберт Вайнберг составили перечень из шести ключевых признаков раковых клеток, но эти признаки также можно рассматривать как шесть барьеров, которые нужно преодолеть клеткам на пути к превращению в злокачественные.
Во-первых, объясняют исследователи, раковым клеткам нужно стать самодостаточными с точки зрения сигналов роста. В норме клетки получают такие сигналы извне – факторы роста прикрепляются к рецепторам на клеточной мембране и через них проникают внутрь клеток. Эти факторы роста пробуждают находящуюся в состоянии покоя клетку и заставляют ее начать деление. Раковые клетки способны производить свои собственные факторы роста, которые имитируют сигналы извне. Два типичных примера – тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α). Кроме того, они могут увеличивать активность рецепторов факторов роста на своих мембранах посредством значительного увеличения количества копий гена любого из этих рецепторов. В результате раковая клетка приобретает повышенную чувствительность к окружающим уровням факторов роста, которые при нормальных условиях могут не запускать деление клеток. Два классических примера – рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), очень распространенный при раке мозга, и рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2), характерный для рака молочной железы. Также раковые клетки могут производить мутировавшие формы белков RAS (так называемых белков «саркомы крысы»), которые застревают в положении «включено» и стимулируют деление клеток. Во-вторых, потенциальные раковые клетки должны стать глухими к сигналам о прекращении роста. Классическим примером является развитие нечувствительности к трансформирующему фактору роста бета (TGF-β), как это происходит при остром детском лейкозе.
В-третьих, раковые клетки должны стать трудно уничтожимыми. В норме, когда возникают мутации или обнаруживается повреждение хромосом, в действие вступают механизмы восстановления клетки. Если повреждение слишком велико, в клетке запускается процесс запрограммированной клеточной гибели, или апоптоза. Ключевую роль здесь играет ген-супрессор опухолевого роста р53, который отвечает за ремонт ДНК и при обнаружении серьезных повреждений запускает механизм апоптоза. Раковые клетки должны отключить такие гены, как р53, или же они будут уничтожены в течение получаса: их клеточная мембрана и внутренняя структура будут разрушены, ядро распадется на мелкие части, а хромосомы дефрагментируются так, что их дальнейшее использование будет невозможно. Макрофаги и близлежащие клетки поглотят их останки, так что уже через двадцать четыре часа от клетки не останется и следа.
Для того чтобы раковые клетки дали начало колонии, которую мы называем опухолью и которая может содержать свыше 1 триллиона клеток, они должны стать бессмертными благодаря безграничной способности делиться и удваивать свою численность. Некоторые нормальные дифференцированные клетки в организме, например клетки сердца, вообще не могут делиться, но многие типы клеток, такие как фибробласты кожи, сохраняют способность к ограниченному делению, и в клеточной культуре их можно побудить пройти несколько циклов деления, пока не наступит старение и клетка не перейдет в кризисное состояние с таким хромосомным беспорядком, после которого она уже не может восстановиться. Раковые клетки должны задействовать механизм, который позволяет им избежать этой участи и достичь истинного бессмертия. В нормальных клетках на концах хромосом имеются специальные повторяющиеся последовательности ДНК, называемые теломерами. Эти теломерные «наконечники» защищают основную часть ДНК от повреждений. При каждом последующем раунде клеточного деления теломеры постепенно укорачиваются, что в конечном итоге приводит к фатальной деградации хромосом, и клетка погибает. Раковые клетки увеличивают активность фермента теломеразы, выработка которого в нормальных клетках в значительной степени подавляется. Благодаря этому теломеры в раковых клетках восстанавливаются так же быстро, как укорачиваются, что наделяет клетки почти неограниченной способностью к репликации.
Ни одна клетка, будь то раковая или нормальная, не может выжить без снабжения кислородом и питательными веществами. Раковая клетка имеет диаметр около 20 микрон (один микрон – это одна миллионная метра). Если она находится на расстоянии более чем 150 микрон от капилляра, она умирает. Это создает серьезное препятствие для пролиферации раковых клеток в опухоли, поскольку процесс образования новых кровеносных сосудов, называемый ангиогенезом, строго регулируется организмом. Следовательно, раковым клонам нужно приобрести такие мутации, которые дают им возможность стимулировать образование новых кровеносных сосудов. Как правило, они добиваются этого, вызывая увеличение выработки фактора роста сосудистого эндотелия роста (VEGF) либо путем активации онкогена RAS, либо путем отключения гена-супрессора опухолевого роста р53. Вот почему исследователи часто обнаруживают потерю гена р53 при предраковых состояниях, прежде чем те перерастут в полностью развившиеся злокачественные опухоли.
Наконец, еще одним ключом к бессмертию раковых клеток (по крайней мере до тех пор, пока жив сам организм) является их способность отделяться от первоначальной опухолевой массы и перемещаться в другие части организма, где они могут давать начало развитию вторичных опухолей. Этот процесс называется метастазированием, и именно он повинен более чем в 90 процентов всех смертей от рака.
«Каким образом нормальные клетки, – спрашивают Касас-Сельвес и Дегрегори, – которые являются частью строгой тканевой организации с развитой системой клеточного управления, превращаются в социопатов, полностью игнорирующих внутритканевый порядок и клеточную коммуникацию?» Отцом эволюционной теории рака был Питер Ноуэлл, ныне почетный профессор Пенсильванского университета. Еще в 1976 году он детально описал процесс «эволюции» нормальной доброкачественной клетки в злокачественную раковую опухоль. Ноуэлл одним из первых указал на то, что со временем девиантные клетки повышают свою способность к пролиферации путем снижения восприимчивости к механизмам контроля, которым подчиняются нормальные клетки. В результате девиантные клетки начинают ускоренно и бесконтрольно делиться, становятся все более злокачественными и перестают дифференцироваться. Они избавляются от органелл и метаболических функций, которые позволили бы им функционировать в качестве специализированных клеток, и превращаются в более примитивные клетки, вся энергия которых направлена на пролиферацию и инвазивный рост. Согласно Ноуэллу, они делают это путем накопления мутаций, которые позволяют им стать глухими ко всем механизмам клеточного контроля. Так образуется неоплазма или масса мутировавших клеток, занимающих привилегированное положение по отношению к окружающим клеткам. В дальнейшем эти клоны «родительской» раковой клетки могут самостоятельно накапливать дополнительные мутации и давать рождение новым клонам с другими свойствами, другим уровнем злокачественности и устойчивости к лечению.
