Максим Франк-Каменецкий - Самая главная молекула. От структуры ДНК к биомедицине XXI века
Оказалось, что рак сам использует явление апоптоза в свою пользу: при некоторых особенно зловредных формах рака, таких как меланома, раковые клетки посылают Т-киллерам сигнал «Убей себя!». Как мы уже отмечали ранее в главе 6 и в этой главе, Т-киллеры – это клетки иммунной системы, призванные распознавать и убивать раковые клетки на ранней стадии, пока их еще мало. Получается, что преступники, используя частоты радиосвязи полиции, посылают полицейским команду убить самих себя, и те, подчиняясь команде, совершают самоубийство. Казалось бы, такое можно увидеть только в дурном голливудском боевике, но буквально это происходит в случае меланомы. Основная служба безопасности нашего организма, Т-киллеры, совершают самоубийство, подчиняясь гнусной команде безжалостных убийц – клеток меланомы. Это поразительное открытие швейцарских исследователей объясняет, почему наша иммунная система оказывается беспомощной перед лицом наиболее ужасных форм рака.
За прошедшие 30 лет, многократно переиздавая эту книгу и каждый раз обновляя ее, я старался заканчивать данный раздел о раке на оптимистической ноте. «Не может быть, – писал я, – чтобы такое понимание причин перерождения клеток из нормальных в раковые, чтобы открытие апоптоза, чтобы огромный прогресс в понимание механизмов иммунитета, чтобы все это не привело к появлению совершенно новых и эффективных подходов в области терапии раковой болезни». Но вновь и вновь мой оптимизм ослабевал, когда я вспоминал мудрые слова замечательного генетика Романа Бениаминовича Хесина, взятые эпиграфом к этой главе. Сам Хесин умер от рака через год после публикации своей монографии, из которой я почерпнул эту цитату. И действительно, раз за разом оказывалось, что к следующей переработке книги «мы многое узнавали о том, как живет и эволюционирует клетка, хотя недостаточно – о том, как предотвращать рак».
И вот теперь впервые все изменилось. За последние годы началась подлинная революция в методах раковой терапии. Наконец-то накопленные знания и новые технологии в области клеточной биологии, в области иммунитета, в области секвенирования ДНК начали коренным образом менять то, как врачи лечат раковых больных. Об этой революции и пойдет речь в следующем разделе.
Иммунотерапия рака
Идея напустить иммунную систему пациента на его же собственную злокачественную опухоль впервые возникла на рубеже XIX и XX веков. Нью-йоркский врач Уильям Коли нарочно заражал раковых пациентов стрептококком, чтобы вызвать острую иммунную реакцию. В 10 % случаев пациенты вылечивались от рака. Однако такой подход не получил широкого распространения из-за низкой эффективности терапии. В середине 1980-х годов за разработку иммунотерапии рака взялся Стивен Розенберг из Национального института исследования рака (США). Он решил использовать для этой цели определенный класс Т-лимфоцитов, точнее, Т-киллеров. Они способны распознать и обезвредить, а попросту убить раковые клетки.
Розенберг обрабатывал Т-киллеры, взятые из крови больного, специальным белком, ростовым фактором Т-лимфоцитов. Этот белок называют интерлейкин-2, его нарабатывают в больших количествах стандартными методами генной инженерии. Затем размноженные Т-киллеры вводились в кровь пациента. Розенбергу удалось таким способом полностью исцелить больную меланомой – считавшейся неизлечимой формой рака кожи. У ряда других больных наблюдалось резкое уменьшение размера опухолей. Исследования Розенберга первоначально вызвали огромный интерес у специалистов и широкой публики. Но и этот подход не получил распространения, видимо, тоже из-за малого процента успешного вылечивания. Скорее всего, низкий процент успеха был связан с тем, что раковые клетки научались защищаться от Т-киллеров, как уже обсуждалось в предыдущем разделе. Потребовалось еще 30 лет упорной работы, чтобы методы иммунотерапии рака наконец стали широко внедряться.
Наиболее продвинутым в медицинскую практику является метод блокады контрольных точек иммунитета, разработанный, главным образом, Джеймсом Эллисоном из Ракового центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета. Исследователям удалось разобраться, как раковые клетки избегают того, чтобы быть уничтоженными Т-киллерами. В арсенале раковых клеток таких способов несколько, мы остановимся на одном из них (рис. 48). Т-клетки несут на своей поверхности рецептор, белок PD-1. Коварная раковая клетка выставляет на своей поверхности другой белок, лиганд PD-1, или PD—L1. Когда Т-киллер приближается к раковой клетке, чтобы ее убить, PD—L1 вступает в контакт с рецептором PD-1, и в результате внутрь Т-клетки, к ее ДНК, идет команда «Умри!», и включается механизм апоптоза. Ведь акроним PD означает «запрограммированная смерть» (programmed death). На самом деле все оказалось не так драматично, как первоначально думали. Т-клетка не совершает самоубийство, она получает сигнал «Отставить!», т. е. отказывается убивать раковую клетку. Ну так давайте, решили исследователи, наработаем специальные антитела, которые будут связываться с рецептором PD-1 или с его лигандом, PD—L1, или и с тем и с другим, тем самым блокируя взаимодействие между рецептором и лигандом! Тогда команда «Отставить!» не пройдет, и Т-киллер благополучно слопает раковую клетку (рис. 48). Это и была та «Эврика!», которая привела к революции в терапии рака.
Рис. 48. Иммунотерапия рака, основанная на блокировке контрольных точек иммунитета. Сверху: раковая клетка выставляет лиганд рецептора PD-1, PD-L1 и тем самым выключает Т-клетку. Внизу: антитела к рецептору PD-1 и к лиганду PD-L1 препятствуют связыванию рецептора и лиганда и тем самым не позволяют раковой клетке командовать: Т-клетка узнает антиген на поверхности раковой клетки и уничтожает ее
Блокаторами контрольных точек иммунитета являются антитела. Их вводят пациенту, и происходит настоящее чудо: зловреднейшая меланома скукоживается и исчезает. Антитела против PD-1 и PD—L1 особенно эффективны именно против меланомы IV стадии, в ситуации, считавшейся безнадежной до наступления эры иммунотерапии. Но иммунотерапия работает и в случае некоторых других форм рака. Конечно, не все пациенты вылечиваются, но уже здравствуют тысячи людей, которым первоначально был вынесен смертный приговор.
Хорошо помню, как в августе 2015 года в телевизоре неожиданно появился бывший президент США Джимми Картер и объявил, что у него диагностирована меланома IV стадии, причем метастазы уже обнаружены в мозгу. Ему тогда было 90 лет. Ситуация казалась безнадежной, но Картер держался очень мужественно, шутил, все время улыбался. Ему прописали лечение антителами блокирующими контрольные точки иммунитета. В марте 2016 года Картер опять появился в ящике и объявил, что он признан врачами полностью чистым от рака. Именно благодаря успехам в лечении считавшихся ранее безнадежными случаев рака при помощи антител президент Обама объявил в конце 2015 года о государственной программе борьбы с раком, аналогичной космической программе «Аполлон» 1960-х годов. Эту программу возглавил вице-президент Джо Байден, сын которого умер от рака в расцвете лет.
Почему блокировка контрольных точек иммунитета помогает далеко не всегда и вообще работает не для всех видов рака? Почему опухоль одних пациентов прекрасно реагирует на терапию и случается прямо-таки чудо, как в случае с Картером, а в других случаях такого не происходит? Попробуем разобраться, в чем может быть причина. Ведь блокировка при помощи антител лишь нейтрализует защиту раковой клетки против иммунной системы. В основе иммунотерапии лежит способность Т-клеток распознать в раковой клетке чужака. Такое распознавание происходит потому, что раковые клетки несут соматические мутации, и в результате на поверхности раковой клетки презентуются мутантные белки, которые распознаются иммунной системой как антигены. Поскольку это новые для организма антигены, их называют неоантигенами.
Основная причина разного ответа на терапию в разных случаях, наверное, в том, что у каждого пациента имеется свой конкретный неоантиген на поверхности раковых клеток и одни неоантигены способны сильно стимулировать иммунный ответ, а другие не способны. Если это так, то следует помочь иммунной системе адекватно ответить на появление неоантигена. Как мы помогаем иммунной системе адекватно реагировать на вирусную инфекцию? Правильно, при помощи вакцин. Так возникла идея антираковой вакцины. В отличие от антивирусных вакцин, антираковая не предотвращает болезнь, но лечит ее, т. е. это терапевтическая вакцина.
Пока еще такие вакцины не используются в клинической практике, хотя уже идут клинические испытания после того, как опыты на мышах дали очень обнадеживающие результаты. Когда такие вакцины начнут применяться в больницах, это будет началом персональной терапии. Потому что цель антираковой вакцины состоит в максимальном стимулировании Т-клеток на атаку раковых клеток конкретной опухоли у конкретного пациента.
