Мейер Фридман - Десять величайших открытий в истории медицины
Одним из лучших и самых надежных источников пенициллина Флори считал компанию «Kendall, Bishop». Ее производственный комплекс находился в Восточном Лондоне. Поскольку в этом же районе Лондона размещались многие другие предприятия и доки, он стал одной из главных мишеней немецких бомбардировщиков. Все здания в кварталах, окружавших фабрику «Kendall, Bishop», оказались разрушенными, а она чудесным образом уцелела и не прекратила работу.
Вскоре после публикации первой статьи оксфордской группы в 1940 году американские врачи и ученые начали свои исследования. Надо сказать, что первым больным, получившим систематическое лечение пенициллином, был пациент не из Оксфорда, а из Колумбийского пресвитерианского госпиталя в Нью-Йорке. Его лечащий врач, доктор Мартин Генри Доусон собрал небольшую группу высочайшего уровня, в которую, кроме него самого, вошли гениальный биохимик Карл Мейер, заслуживавший, по мнению многих, Нобелевской премии, и Глэдис Хобби, выдающийся микробиолог и автор книги об истории пенициллина[145]. Через пять недель после публикации в «Lancet» первой статьи оксфордской группы американцы приступили к лечению своих больных, используя плесень, выращенную Роджером Ридом. (Чейн послал им партию Penicillium, но получить пенициллин из этого образца не удалось.) Группа Доусона представила свои результаты на конференции Американского общества клинических исследований в мае 1941 года.
Однако самым сильным стимулом к началу производства и клинического использования пенициллина в Северной Америке стал визит Говарда Флори в Соединенные Штаты и Канаду. Этой исторической поездке способствовали несколько факторов. Во-первых, Флори узнал о том, что немцы пытаются разведать что-то о пенициллине через своих агентов в Швейцарии, и предупредил всех, у кого имелись образцы плесени, не передавать ее никаким иностранцам. Во-вторых, он доверял североамериканцам и верил, что они окажут англичанам помощь в войне. В-третьих, все британские компании, за исключением «Imperial Chemical Industries», отклонили его предложение о производстве пенициллина. И наконец, секретарь Британского совета по медицинским исследованиям сэр Эдвард Мелланби, в свое время рекомендовавший Флори на место в Оксфорде, предложил ему отправиться в США и Канаду, чтобы попытаться использовать огромный экономический и производственный потенциал Северной Америки для начала широкомасштабного производства пенициллина. Флори сумел добиться от Фонда Рокфеллера финансирования поездки и взял с собой образец плесени.
Третьего июля 1941 года Флори вместе с Норманом Хитли прибыли в Нью-Йорк. День Независимости (4 июля) они отпраздновали в Нью-Хейвене с профессором Джоном Фултоном и его супругой. Позже Фултон договорился о встрече англичан с Робертом Кохиллом, возглавлявшим отделение ферментации в северной региональной исследовательской лаборатории Министерства сельского хозяйства США в городе Пеория (штат Иллинойс). Кохилл тепло принял их и пообещал полную поддержку. В беседе он высказал предположение, что идеальным методом для производства пенициллина могла бы стать ферментация — процесс, предполагающий погружение плесени под поверхность питательной среды, — это существенно облегчило бы производство пенициллина. Глубинная ферментация стала единственным, но невероятно важным вкладом США в массовое производство пенициллина.
Кохилл познакомил Хитли с биохимиком своей лаборатории, Эндрю Мойером. Как оказалось, Мойер был нечестным человеком, и к тому же ненавидевшим англичан. Между Фондом Рокфеллера, оказывавшим финансовую поддержку Хитли, и северной региональной исследовательской лабораторией, поддерживавшей Мойера, было заключено соглашение, согласно которому предполагалась совместная публикация всех работ и разделение всей прибыли, полученной от лечения больных, между фондом и лабораторией. Хитли научил Мойера всему, что знал сам о пенициллине. Мойер в свою очередь предложил добавлять в культуру такие высокопитательные субстраты для выращивания плесеней, как кукурузный экстракт и лактоза, что позволило бы в двадцать раз увеличить выработку пенициллина.
До отъезда Хитли из США они с Мойером написали статью о проделанной работе. При обсуждении окончательного варианта Мойер принял все поправки Хитли. Однако после того, как Хитли уехал, Мойер напечатал статью только под своим именем. Это позволило ему запатентовать использование кукурузного экстракта и лактозы для выращивания пенициллиновой плесени. Хотя предполагалось, что все доходы от патентов, выданных в США, будут распределяться поровну между лабораторией и Фондом Рокфеллера, Мойер сумел найти лазейку в договоре и подал заявку на три патента в Великобритании. Предательство не принесло ему богатства, на которое он рассчитывал; справедливость восторжествовала. Под давлением Кохилла Министерство сельского хозяйства заставило Мойера вернуть обеим организациям, финансировавшим исследования, все полученные деньги, до последнего цента.
В конце концов и английская и американская фармацевтические компании получили разные патенты — американцы на глубинную ферментацию, англичане — на полусинтетический пенициллин. Чтобы позволить британским союзникам, испытывавшим финансовые затруднения, избежать банкротства, американские компании запросили минимальный процент от прибыли, а впоследствии несколько раз снижали даже и эту сумму. Однако все равно размеры отчислений от прибылей британских фармацевтических компаний в пользу американских партнеров достигали миллионов долларов, и все убытки удалось возместить только после начала производства полусинтетических пенициллинов.
А между тем миколог из лаборатории в Пеории, Кеннет Рейпер, рыскал по всему миру в поисках наиболее производительных образцов плесени Penicillium. И выяснилось, что самый лучшая плесень растет буквально на заднем дворе его дома! Рейпер отправил свою ассистентку на местный рынок, поручив ей купить самые разные фрукты и овощи, и ему удалось выделить из купленной ею дыни Penicillium chrysogenum. Эта плесень вырабатывала больше пенициллина, чем любая другая плесень в мире, а в процессе глубинной ферментации разрасталась в виде красивых пятен. Прозвище «Заплесневелая Мэри» приклеилось к верной ассистентке навсегда.
После возвращения Флори в Англию произошло несколько событий, омрачивших его теплые отношения с американскими коллегами. Вступив в войну в декабре 1941 года, американцы категорически отказались разглашать какую бы то ни было информацию относительно исследований по пенициллину, мотивируя свои действия требованиями секретности в условиях военного времени, — и это после того, как Хитли во всех деталях описал им работу, ведущуюся в Оксфорде! В будущем выяснилось, что производственная технология с использованием глубинной ферментации, разработанная американцами, позволила бы англичанам гораздо быстрее наладить массовое производство пенициллина. На первом собрании Британского комитета по производству пенициллина Флори в самых недвусмысленных терминах выразил свое возмущение поведением американцев. Под впечатлением заявления Флори члены комитета начали с американскими партнерами переговоры, вскоре позволившие разрешить возникшие противоречия.
Позже новую вспышку негодования Флори вызвало известие о получении американцами патента на пенициллин; следует отметить, что существование этого патента до конца жизни отравляло отношения Флори и Чейна. После войны недовольный Чейн уехал из страны, какое-то время работал в Италии, но потом вернулся в Англию, где занял должность профессора и руководителя отделения биохимии в лондонском Имперском колледже науки и технологии.
Появлялись и другие поводы для огорчения. Американка Глэдис Хобби заявила, что первым антибиотиком, использовавшимся для лечения инфекционных заболеваний у людей, был не пенициллин, а «грамицидин», открытый Рене Дюбо[146]. Этот антибиотик местного действия в настоящее время применяется в смеси с двумя другими антибиотиками в форме глазных капель для лечения глазных инфекций. Однако за много лет до начала использования грамицидина Флеминг и Пейн лечили глазные инфекции так называемым плесневым соком; и, что гораздо важнее, пенициллин, в отличие от грамицидина, пригоден для внутреннего введения с целью лечения системных инфекций.
В Пеории Кохиллу пришла в голову блестящая идея получить генетические мутации дынной плесени Рейпера, способные производить еще больше пенициллина. Он обратился к ведущим ученым всей страны с просьбой попытаться добиться таких мутаций. Для этой цели образцы плесени Рейпера подвергали воздействию света, рентгеновских лучей и химических веществ. Рентгеновское облучение Penicillium chrysogenum, проведенное учеными из Института Карнеги в Колд-Спринг-Харбор (штат Нью-Йорк), дало мутацию, позволившую вырабатывать в десять раз больше пенициллина, чем это получалось с обычной плесенью.
