Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг
Адаптивная терапия
Главная проблема стандартных методов лечения рака не в том, что они не убивают раковые клетки: с этим-то они как раз справляются на отлично. Проблема в том, что у рака появляется резистентность. Химиотерапия, радиотерапия и гормональные средства убивают раковые клетки, но вместе с этим они оказывают давление отбора, которое отдает предпочтение резистентным клеткам. Все эти виды лечения – словно обоюдоострый меч, который может и лечить, и убивать. Эволюционная парадигма рака поднимает важный вопрос: нужно ли вообще искоренять рак полностью, или достаточно будет просто контролировать популяцию его клеток?
В 1989 году ученый-онколог Роберт Гейтенби увлекся идеей эволюции опухолей. Раковые клетки, рассуждал он, вынуждены соперничать за ресурсы. С помощью математических моделей еще с 1920-х гг. описывают рост популяций в тяжелых условиях. Например, уравнения Лотки – Вольтерры моделируют рост популяции зайцев-беляков и рысей, которые на них охотятся. Гейтенби применил эти уравнения к популяциям не зайцев, а раковых клеток[479], став первопроходцем в области математической онкологии.
Популяция инвазивного вида проходит следующие стадии: распространение, размножение, миграцию и эволюцию – точно так же, как рак. Например, вредитель, поедающий посевы, быстро размножается, когда еда легко доступна. Пестициды уничтожают вредителей, но в популяции неизбежно возникает резистентность даже к самым мощным пестицидам (например, печально знаменитому ДДТ). Раковые клетки тоже развивают в себе резистентность даже к самой мощной химиотерапии. Успешное истребление широко распространенных вредителей – большая редкость, потому что пестициды обеспечивают давление отбора, которое отдает предпочтение сопротивляемости к лекарствам. Резистентные вредители имеют меньше конкурентов и процветают.
Давайте предположим, что мы обрызгали миллиардную стаю саранчи пестицидами и уменьшили ее популяцию на 99,9 %, до 1 млн. Этот миллион насекомых не будет ни с кем конкурировать за пищу, и популяция начнет расти экспоненциально. В результате рано или поздно вы получите новую миллиардную стаю саранчи, стойкую к пестицидам. Раковые клетки ведут себя точно так же. Вы можете с помощью химиотерапии убить 99,9 % раковых клеток, но у выживших клеток будет меньше конкурентов и, соответственно, больше ресурсов для процветания. Кроме того, новая популяция раковых клеток будет лучше сопротивляться лечению.
Стандартная мантра лечения при химиотерапии – давать пациенту максимально переносимую дозу лекарства (МПД), то есть настолько много, насколько возможно, чтобы при этом не убить пациента. Когда Гейтенби составил математическую модель этой стратегии, резистентность развивалась практически каждый раз, и в конце концов лечение переставало быть эффективным[480].
В 2014 году Гейтенби протестировал многообещающую новую стратегию – адаптивную терапию, основанную на его математических моделях. Если стратегия «убивающего лечения» не работает в борьбе с метастатическим раком, рассуждал он, то, может быть, сработает стратегия «сдерживающего лечения»? Вместо того чтобы устраивать ковровую бомбардировку максимально переносимой дозой, он стал давать химиотерапию избирательно, только когда активность рака превышала определенный порог – он пытался сдержать, а не искоренить болезнь. Результаты пилотного исследования оказались потрясающими. Адаптивная терапия – использование менее половины МПД дорогого химиотерапевтического средства – улучшила выживаемость на 64 %[481].
Резистентным штаммам рака нужно затрачивать больше ресурсов на поддержание резистентности. Если лекарство не оказывает давления отбора, то резистентные штаммы не получают преимущества: они вынуждены тратить драгоценные ресурсы на сравнительно бесполезное в данных условиях свойство – резистентность. Это лишь предварительные результаты, но они тем не менее указывают нам на инновационные исследования, которые стали возможными благодаря новым парадигмам рака. Возможно, в некоторых случаях нам действительно будет выгоднее контролировать, а не уничтожать рак. Иногда выиграть баскетбольный матч можно, просто раз за разом бросая со средней дистанции, а не каждый раз пытаясь забить слэм-данк[482].
Заключение
Иммунотерапия, абскопальный эффект и адаптивная терапия – вот примеры новых противораковых стратегий, созданных благодаря эволюционной парадигме рака. Технология, лежащая в основе иммунотерапии, революционна, и будущее выглядит светлым, но пока что оно еще не наступило. Несмотря на множество лекарств, одобренных FDA в период с 2002 по 2015 год, общая выживаемость при твердых раковых опухолях увеличилась лишь на 2,1 месяца[483]. Тем не менее впервые за несколько десятилетий появился повод для оптимизма.
Использование уроков, полученных из эволюционной биологии, для понимания рака дает нам новую надежду на будущие методы лечения. Сможем ли мы наконец переломить ход войны против рака? На этот вопрос ответит лишь время, но новые представления о нашем древнем враге обещают, что мы все же увидим свет в конце этого темного-темного туннеля.
Эпилог
Рак – это величайшая загадка медицины, причем идущая впереди прочих с большим отрывом. Медицинской науке уже давно удалось найти причины многих других недугов, поражающих нас. Инфекции вызываются бактериями, вирусами и грибками. Закупорка артерий вызывает болезни сердца, инсульты и болезнь периферических артерий.
Муковисцидоз – генетическая болезнь. Подагру вызывает избыток мочевой кислоты. Рак явно выделяется среди всех других распространенных заболеваний. Что его вызывает? Почему он существует? Что он, черт возьми, такое?
В нашем понимании рака сменились три великих парадигмы. Парадигма рака 1.0 считала рак болезнью избыточного роста. Парадигма рака 2.0 – болезнью случайных генетических мутаций, которые вызывают избыточный рост. Обе парадигмы смогли продвинуть наше понимание истории рака, но в конечном итоге потерпели неудачу. Парадигма рака 3.0, проследив происхождение рака вплоть до происхождения само́й многоклеточной жизни, задолго до появления первых людей, помогла нам добиться новых откровений в борьбе с этим интереснейшим врагом.
Семя рака прячется во всех клетках всех многоклеточных организмов. Рак – это атавизм, возвращение к древней генетической «методичке», которое происходит из-за борьбы клетки за выживание (преображение). Прорастет ли это семя, зависит от окружающей среды («почвы»). Самый важный аспект прогрессирования рака – это сигнальные пути роста в организме, которые одновременно являются сенсорами питательных веществ.
