Антон Наумов - Остеопороз
Сигнальный путь Wnt
Сигнальный путь Wnt необходим для процессов дифференцировки остеобластов и формирования костной ткани; особо важную роль в метаболизме костной ткани играет каскад Wnt/ß-катенин.
Склеростин (растворимый фактор, секретируемый остеоцитами) угнетает передачу сигнала Wnt посредством связывания с Wnt-корецептором LRP5.
Еще одним ингибитором сигнального пути Wnt является белок Dickkopf-1 (DKK-1), экспрессия которого была повышена у 66 пациентов с остеопорозом перед лечением золедроновой кислотой и снижалась после лечения до показателей, определяемых у здоровых лиц. Кроме того, предполагается, что усиленная экспрессия DKK-1 играет роль в патогенезе остеопороза, вызванного приемом глюкокортикоидов или эстрогенной недостаточностью, на фоне злокачественных опухолей либо поражения костей при множественной миеломе.
Глюкокортикоиды ингибируют остеобластогенез, угнетают функционирование остеобластов, а также индуцируют апоптоз остеобластов и остеоцитов. Также глюкокортикоиды усиливают экспрессию DKK-1 и предотвращают связывание растворимого протеина WNT с его рецепторным комплексом. Кроме того, в опытах на мышах глюкокортикоиды оказывают стимулирующее влияние на зрелые остеокласты, уменьшают их апоптоз и снижают экспрессию IGF-I, важного регулятора активности остеобластов.
В экспериментах in vitro на мышах MSX2 стимулировал WNT3a и WNT7a, а также блокировал ингибирующее действие DKK-1, что приводило к усилению кальцификации сосудов. Остеогенные и атерогенные эффекты MSX2 нейтрализовались введением DKK-1.
Матриксный Gla-белок
MGP относится к семейству минерал-связывающих белков, содержащих гамма-карбоксиглутаминовую кислоту; он вызывает угнетение минерализации – как непосредственно в составе комплекса с α2-HS-гликопротеином, так и опосредованно, нарушая связывание BMP-2 с его рецептором и тем самым угнетая вызванную BMP-2 дифференцировку клеток остеогенного ряда. α2-HS-гликопротеин является важным ингибитором эктопической кальцификации; он вырабатывается в печени и содержит домен, аналогичный TGF-ß рецептору II типа. α2-HS-гликопротеин взаимодействует с ионами кальция и фосфата, образуя стабильные сферы. Низкая концентрация α2-HS-гликопротеина ассоциируется с повышением смертности от сердечно-сосудистых причин, усилением кальцификации сосудов и кольца митрального клапана у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, или с ИБС.
В исследованиях in vitro MGP, по всей видимости, служил мощным ингибитором кальцификации внеклеточного матрикса, поскольку у мышей с недостаточностью MGP наблюдалась преждевременная минерализация длинных костей и выраженная кальцификация сосудов. Кроме того, представляется, что MGP служит специфической мишенью Fra-1, белка семейства Fos, который активирует формирование костного матрикса и может приводить к развитию остеосклероза.
В нормальных сосудах эндотелиальными клетками и ГМК вырабатывается большое количество MGP, тогда как RUNX2 присутствует в крайне низких количествах. По мере прогрессирования кальцификации сосудов экспрессия MGP снижается одновременно с увеличением экспрессии RUNX2 в очагах атеросклеротического поражения.
В противоположность этому, в других исследованиях была описана связь между кальцификацией артерий и увеличением экспрессии MGP, что может быть проявлением механизма обратной связи, призванного уменьшать отложения кальция. Ингибирующее действие MGP в отношении BMP-2 зависит от степени гамма-карбоксилирования MGP, а не от количества этого белка: сниженная активность вследствие недостаточного гамма-карбоксилирования является фактором, повышающим риск кальцификации.
Описана положительная связь низкой сывороточной концентрации некарбоксилированного MGP с увеличением общего индекса кальцификации коронарных артерий, возрастанием степени кальцификации аорты и усилением дисфункции левого желудочка у пациентов, страдающих аортальным стенозом с клиническими проявлениями.
Хорошо известно, что глюкокортикоиды являются фактором риска атеросклероза и остеопороза. Дексаметазон вызывает развитие кальцификации путем угнетения ингибиторов кальцификации, таких как MGP, OPN и фактор, ассоциированный с кальцификацией сосудов (VCAF). По-видимому, эстрогены также участвуют в процессе кальцификации сосудов, оказывая влияние на систему регуляции BMP-MGP.
В исследованиях на эндотелиальных клетках аорты человека in vitro было показано, что заместительная терапия эстрогенами блокирует опосредованный BMP каскад остеогенеза посредством увеличения экспрессии мРНК MGP. Описана экспрессия эстрогенных рецепторов остеобластами, остеокластами, сосудистыми эндотелиальными клетками и ГМК, что указывает на возможность прямого воздействия эстрогенов на клетки сосудистого эндотелия и костной ткани. С этими наблюдениями согласуется тот факт, что заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе приводит к улучшению функции эндотелия плечевой артерии и повышению МПКТ.
Витамин K
В ряде исследований была продемонстрирована важность витамина К для костной ткани и его защитное действие в отношении костной массы, опосредованное витамин K-зависимым гамма-карбоксилированием белков костной ткани, таких как MGP. Недостаточное потребление с пищей и низкая концентрация витамина K в сыворотке крови ассоциируются с низкой МПКТ и повышенным риском перелома шейки бедра.
Состояния, вызывающие относительную недостаточность активного витамина K, могут приводить к усилению кальцификации сосудов и возрастанию риска ИБС за счет недостаточного гамма-карбоксилирования и снижения функции MGP.
Было показано, что высокое потребление витамина K с пищей (зеленые листовые овощи, растительное масло, мясо, сыр и яйца) или дополнительный прием препаратов витамина K тормозит прогрессирование кальцификации сосудов, оказывает защитное действие в отношении ИБС и повышает эластичность артерий.
«Западный» стиль питания, характеризующийся высоким содержанием обработанных пищевых продуктов и низким содержанием овощей, не обеспечивает недостаточное потребление витамина К для полного карбоксилирования MGP у здорового взрослого населения, что снижает его защитный эффект в отношении кальцификации.
Таким образом, низкое потребление витамина K с пищей является очевидным фактором риска кальцификации сосудов, особенно в сочетании с дополнительным приемом кальция, при котором витамин К необходим для нейтрализации повышенного риска кальцификации.
Антикоагулянт варфарин влияет на доступность биологически активного витамина К и вследствие этого – на функцию MGP; он угнетает образование остатков Gla в молекуле MGP и может вызвать быструю кальцификацию эластической пластинки средней оболочки артерии.
Была показана связь терапии варфарином с усилением кальцификации коронарных артерий и клапанов сердца, что согласуется с описанными механизмами.
Фосфаты
Фосфаты являются основным компонентом костной структуры.
Гипофосфатемия приводит к нарушению формирования хрящевой и костной ткани, тогда как гиперфосфатемия стимулирует процесс минерализации в хондроцитах и остеобластах. Гиперфосфатемия является независимым фактором риска ССЗ. Фосфаты непосредственно стимулируют кальцификацию сосудов путем образования соединений с кальцием, а также выступают в роли сигнальной молекулы в процессе дифференцировки остеобластов. Неорганический фосфат вызывает кальцификацию матрикса, тогда как неорганический пирофосфат, который вырабатывается экзонуклеотид-пирофосфатазой (член 1 семейства фосфодиэстераз; E-NPP1) и переносится белком Ank, является ингибитором кальцификации. Выраженность кальцификации зависит от отношения между концентрациями неорганического фосфата и неорганического пирофосфата. При ХБП повышение сывороточных концентраций фосфатов и ПТГ положительно коррелирует с повышением риска смертности от сердечно-сосудистых причин.
Необходимыми компонентами процесса кальцификации ГМК служат образование фосфата из ß-глицерофосфата и его захват белком Pit-1 (тип III натрийзависимого котранспортера фосфата, экспрессируемый в ГМК человека). Повышенная концентрация фосфатов стимулирует экспрессию маркеров остеохондрогенной дифференцировки, таких как RUNX2 и OPN. В опытах in vitro кратковременное повышение концентрации кальция сопровождалось увеличением чувствительности ГМК сосудов к фосфатам за счет усиления экспрессии мРНК Pit-1. В результате этого ГМК сосудов приобретали фенотипические признаки остеобластов и хондроцитов, такие как экспрессия фактора транскрипции SOX9 и коллагена II типа, который является белком внеклеточного матрикса хрящевой ткани.
Лечение фосфат-связывающими препаратами может тормозить кальцификацию сосудов; в настоящее время изучается потенциальная роль данной гипотезы в клинической практике.
