Доказательная медицина. Что, когда и зачем принимать - Кирилл Галанкин
Клинические исследования новых лекарственных препаратов принято разделять на фазы, которые обозначаются римскими цифрами. Всего фаз четыре.
Эксперименты с участием людей – дело ответственное. Во всех цивилизованных странах на такие эксперименты нужно получать разрешение контролирующих органов. Для получения такого разрешения нужно представлять результаты экспериментов на животных, подтверждающие эффективность препарата и отсутствие у него токсического[98], канцерогенного или какого-то еще нежелательного действия, в том числе и тератогенного (нарушение эмбрионального развития). На тератогенность начали в обязательном порядке обращать внимание после трагедии с талидомидом, успокаивающим и снотворным препаратом, разработанным западногерманской фармацевтической компанией Chemie Grünenthal и поступившим в продажу в 1957 году. Спустя четыре года выяснилось, что талиомид вызывает серьезные нарушения внутриутробного развития. Жертвами талидомида стало 8 000–12 000 детей (разные подсчеты дают разные результаты) с врожденными уродствами, обусловленными тем, что их матери принимали этот препарат в период беременности. Примечательно, что когда постфактум ученые проверили действие талиомида на беременных мышах, то не получили никакого тератогенного эффекта. Разные биологические виды, разная физиология, разный обмен веществ… Но тем не менее в наше время новые лекарственные препараты принято испытывать на беременных лабораторных животных.
Клинические исследования фазы I проводятся для изучения действия препарата на организм человека. В исследованиях фазы I обычно участвуют здоровые люди, нанимаемые за плату на добровольной основе. Если препарат обладает высокой токсичностью, то вместо здоровых людей в исследовании могут участвовать пациенты с соответствующими заболеваниями. Такое происходит, например, при испытаниях химиотерапевтических препаратов, подавляющих развитие опухолей. Эти препараты высокотоксичны, но иначе и быть не может, ведь им приходится подавлять активное развитие опухолевых клеток.
Фаза I – самая опасная фаза клинического исследования нового препарата. По сути это игра в рулетку. Никто не может предсказать, как именно данное вещество подействует на организм человека. Известны случаи, когда введение препарата приводило к смерти или тяжелым последствиям.
Цели исследований фазы I следующие:
– выявление действия препарата на системы организма человека (фармакодинамика);
– определение содержания препарата в крови, механизмов всасывания, распределения, обмена и выведения после попадания в организм (фармакокинетика);
– оценка токсичности;
– определение дозировок;
– разработка оптимальной лекарственной формы препарата (после того, как свойства препарата изучены, нужно определиться с тем, как он будет поступать в организм – через пищеварительный тракт или инъекционно, первый способ предпочтительнее из-за своего удобства).
Фаза I может длиться от 3–4 недель до 1 года. Количество участников варьируется от 20 до 100. Исследования фазы I могут быть открытыми, когда всем известно, что именно принимает пациент, или слепыми, контролируемыми или неконтролируемыми, а также рандомизированными. Но наличие контроля и ослепления не обязательно. Что же касается рандомизации, то ее не всегда можно провести. Не так уж и много добровольцев горит желанием заработать на продаже собственного здоровья с риском летального исхода или инвалидизации.
Значительное количество исследуемых препаратов не проходит дальше фазы I. Проверка производится дотошная, и все сомнения толкуются не в пользу препарата, поскольку лучше прекратить исследование сейчас, нежели потратить в тридцать раз больше денег на доведение препарата до стадии продаж, а затем разориться на судебных исках. На следующий этап испытаний проходят только те препараты, которые являются абсолютным совершенством, то есть отвечают всем предъявляемым к ним требованиям.
И вот тут-то, когда до победы, казалось бы, рукой подать, начинается самое интересное и самое непредсказуемое…
Итак, произошел «сдвиг по фазе» – исследование перешло в фазу II. Что изменилось?
В первую очередь изменились цели.
Исследования фазы II должны дать ответ на вопрос: можно ли использовать этот препарат в лечебных целях? Лекарство это или «пустышка»?
Исследования фазы II более масштабны и длительны, чем исследования фазы I. В них обычно участвует от 100 до 500 человек – пациентов с заболеванием, для лечения которого предназначается исследуемый препарат. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста[99].
Групп формируется много, поскольку на этой стадии определяют оптимальные схемы лечения, для чего приходится использовать разные дозировки. Наличие контрольной группы обязательно, двойное ослепление и рандомизация тоже практически обязательны, иначе при регистрации лекарственного препарата контролирующие органы могут признать исследование некачественным и вся десятилетняя работа (а именно столько в среднем проходит от начала создания препарата до его поступления в продажу) окажется напрасной.
Оценивается не только эффективность, но и переносимость нового препарата. Эти характеристики сравнивают уже используемым активным препаратом, который является критериальным стандартом в терапии данного заболевания. Для того чтобы продаваться, препарат должен быть конкурентоспособным, должен обладать какими-то преимуществами перед уже существующими аналогами.
Очень часто оказывается, что реальная эффективность препарата близка к нулю… Самодеятельный коллектив врачей-исследователей исполняет на медицинских инструментах «Гуд-бай, беби» и переходит к другому препарату.
Опередили конкуренты, уже подавшие заявку на регистрацию такого же препарата? Гуд-бай, беби!
При длительном приеме препарата количество побочных действий резко возрастает? Гуд-бай, беби!
Сделать хотели грозу, а получили козу? (Вместо улучшения кровоснабжения сердечной мышцы препарат вызывает качественную эрекцию). Гуд-бай, беби! Дальше будет совершенно другое исследование.
Список сюрпризов можете продолжить самостоятельно. И что бы вы ни придумали (за исключением таких изысков, как, например, падение метеорита на клинику, в которой проводится исследование), все это может иметь место в действительности. Сюрпризы бывают самыми разными.
Но если повезет, и исследуемый препарат оправдает все возложенные на него надежды, то произойдет следующий «сдвиг по фазе» и начнется клиническое испытание фазы III.
«Стоп! – скажут сейчас некоторые читатели. – Если препарат оправдал надежды, если подтвердились его эффективность и безопасность, то зачем нужна еще одна серия исследований?»
Для страховки. Дело-то серьезное, и лучше проверить действие препарата на большой и разнообразной по своему составу группе пациентов, прежде чем запускать его в производство. В клиническом испытании III фазы участвует в несколько раз больше человек, чем на предыдущем этапе, и в идеале это исследование должно
