Биологическая химия - Лелевич Владимир Валерьянович
6. С помощью циклических форм нуклеотидов (цАМФ, цГМФ) осуществляется передача в клетку сигналов гормонов, факторов роста, нейромедиаторов и некоторых других регуляторных молекул.
Биосинтез пуриновых нуклеотидов
В 40–50-х годах XX столетия при проведении опытов с мечеными изотопами удалось выяснить происхождение атомов пуринового ядра при синтезе пуринов de novo. Было установлено, что в формировании кольца принимают участие аминокислоты ( аспарагиновая, глициновая, глутаминовая) СО2 и два одноуглеродных производных тетрагидрофолата: метенил-Н4-фолат. Этим способом образуется основное количество пуриновых нуклеотидов, тогда как нуклеотиды, синтезирующиеся за счёт повторного использования азотистых оснований или нуклеозидов, составляют не более 10–20% общего фонда этих соединений.
Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов
Образование АМФ и ГМФ регулируется аллостерическими механизмами по принципу обратной связи (рис. 26.1). АМФ и ГМФ ингибируют активность ферментов синтеза фосфорибозиламина, а также, соответственно, активность аденилосукцинатсинтетазы и ИМФ-дегидрогеназы. При этом АТФ и ГТФ оказывают перекрестное активирующее влияние.
Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов
Фонд пиримидиновых нуклеотидов, подобно пуриновым нуклеотидам, в основном синтезируется из простых предшественников de novo, и только 10–20% от общего количества образуется по «запасным» путям из азотистых оснований или нуклеозидов.
В отличие от синтеза пуринов, где формирование гетероциклического основания осуществляется на остатке рибозо-5-фосфата, пиримидиновое кольцо синтезируется из простых предшественников: глутамина, СО2 и аспарагиновой кислоты и затем связывается с рибозо-5-фосфатом, полученным от ФРДФ.
Процесс протекает в цитозоле клеток. Синтез ключевого пиримидинового нуклеотида – УМФ идёт с участием 3 ферментов, 2 из которых полифункциональны.
Распад нуклеиновых кислот в желудочно-кишечном тракте и тканях
Нуклеиновые кислоты поступают в организм с пищей главным образом в составе нуклеопротеинов и высвобождаются в результате действия протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта. Далее под действием дезоксирибонуклеазы и рибонуклеазы панкреатического сока нуклеиновые кислоты гидролизуются до нуклеотидов. Нуклеотиды под воздействием нуклеотидаз или фосфатаз распадаются до нуклеозидов, которые могут всасываться или гидролизоваться далее до азотистых оснований и пентоз.
В тканях нуклеиновые кислоты гидролизуются дезоксирибонуклеазами (ДНК-азы) и рибонуклеазами (РНК-азы) до нуклеотидов, которые под действием нуклеотидаз теряют остаток фосфора. Образующиеся нуклеозиды пуринового и пиримидинового ряда подвергаются дальнейшему катаболизму.
Нарушения обмена нуклеотидов
Ксантинурия
Ксантинурия – наследственная энзимопатия, связанная с дефектом ксантиноксидазы, что приводит к нарушению катаболизма пуринов до мочевой кислоты. В плазме крови и моче может наблюдаться 10-ти кратное снижение уровня мочевой кислоты, но увеличивается в 10 и более раз экскреция ксантина и гипоксантина. Основное клиническое проявление – образование ксантиновых конкрементов, величиной до нескольких миллиметров, коричневого цвета, сравнительно мягкой консистенции. Постепенно может развиться патология почек.
Оротацидурия
Оротацидурия – наследственное заболевание связанное с утратой двух ферментов пути синтеза пиримидинов – оротат-фосфорибозилтрансферазы и оротидиндекарбоксилазы (I тип) или только отсутствием оротидиндекарбоксилазы (II тип). В детском возрасте для больных характерны отставание в развитии, мегалобластическая анемия, оротовая ацидурия, подверженность инфекциям. Организм испытывает «пиримидиновый голод». С мочой при заболевании I типа может выделяться до 1,5 г в сутки оротовой кислоты, что в 1000 раз превышает норму. Вместе с тем, заболевание легко поддается лечению уридином.
Подагра
Мочевая кислота, являясь конечным продуктом распада пуринов, выделяется из организма с мочой. При усиленном образовании мочевой кислоты в тканях организма развивается гиперурикемия. Это состояние может быть вызвано наследственными дефектами обмена пуринов, например, нарушением реутилизации пуриновых азотистых оснований (синдром Леша-Наийхана), а также наблюдается при заболеваниях крови, почек, отравлениях свинцом и других состояниях. Гиперурикемия часто приводит к развитию подагры. Это заболевание характеризуется отложением кристаллов солей мочевой кислоты (уратов) в суставах(преимущественно плюснефалангового большого пальца) и вокруг них, в мягких тканях, местах прикрепления связок, сухожилий. Постепенно развивается полиартрит и появляются подагрические узлы. Хронический подагрический артрит приводит к деформации сустава. При отложении кристаллов в почках развивается мочекаменная болезнь. Подагрой страдают 0,3% – 1,7% взрослого населения. Мужчины болеют в 20 раз чаще женщин. Для лечения подагры используют аллопуринол – структурный аналог гипоксантина. Аллопуринол блокирует ксантиноксидазу и уменьшает образование мочевой кислоты.
Глава 27. Регуляция и взаимосвязь метаболизма
Для нормального функционирования организма должна осуществляться точная регуляция потока метаболитов по анаболическим и катаболическим путям. Все сопутствующие химические процессы должны протекать со скоростями, отвечающими требованиям организма как единого целого в условиях окружающей среды. Генерация АТФ, синтез макромолекул, транспорт, секреция, реабсорбция и другие процессы должны чутко реагировать на изменения в окружении, в котором находится клетка, орган или весь организм. Клеточный метаболизм основан на принципе максимальной экономии. Клетка потребляет в каждый данный момент как раз такое количество питательных веществ, которое позволяет ей удовлетворять свои энергетические нужды. Такая высокая организация и скоординированность метаболизма достигается с помощью регуляторных механизмов. Эти механизмы достаточно разнообразны.
Различают несколько уровней регуляции метаболизма:
1. Молекулярный.
2. Клеточный.
3. Органный (тканевой).
4. Организменный.
По времени достижения регуляторного эффекта различают быструю регуляцию (действующую в течение секунд и минут) и медленную регуляцию (в течение часов и суток).
Основными регуляторными механизмами являются:
1. Регуляция на уровне мембран.
2. Регуляция с участием циклических нуклеотидов и других вторичных посредников.
3. Регуляция количества ферментов.
4. Регуляция ферментативной активности.
5. Гормональная регуляция.
Регуляция на уровне мембран может осуществляться посредством нескольких механизмов. Во-первых, это избирательная проницаемость мембран для различных метаболитов и ионов. Во-вторых, способность мембран фиксировать гормоны с помощью рецепторов. В-третьих, ферментативная активность мембран. На уровне мембран реализуются, по крайней мере частично, такие регуляторные факторы, как доступность субстратов и коферментов, удаление продуктов реакции.
Циклические нуклеотиды и другие вторичные посредники участвуют в реализации действия целого ряда гормонов.
Регуляция количества ферментов.
